Aktuálne otázky liečby primárnej imunitnej trombocytopénie

Na tohoročnom 23. Kongrese EHA sa prezentácie o imunitnej trombocytopénii dotýkali štyroch základných okruhov liečby ITP: 1) liečba TPO-RA, bezpečnosť prolongovanej liečby ITP a možnosti ukončenia/prerušenia liečby, 2) použitie kombinácie kortikoidov s rituximabom v prvej línii liečby, 3) hodnotenie účinnosti a bezpečnosti rituximabu v prospektívnych i retrospektívnych štúdiách, 4) súčasný význam a postavenie splenektómie v liečbe ITP.

1) TPO-RA v liečbe ITP, prolongovaná liečba a možnosti ukončenia/prerušenia liečby

Landete a spol. prezentovali retrospektívnu štúdiu o použití Eltrombopagu (EPAG) pri predoperačnej príprave 10 pacientov (12 operácií) s chronickou trombocytopéniou pri ITP alebo chronickej hepatopatii. Po 12 dňoch liečby (IQR: 7 – 14) s mediánom iniciálnej dávky EPAG 25 mg/deň (IQR: 25 – 50) sa zvýšil počet Tr z východiskovej hodnoty 32 × 109/L (IQR: 28 – 56 × 109/L) na 116 × 109/L (IQR: 104 – 126 × 109/L). Táto práca potvrdila, že EPAG vedie v krátkom čase k vzostupu počtu Tr a môže predstavovať efektívnu predoperačnú a perioperačnú liečbu u najmä u pacientov s ITP, u ktorých nie je vhodná príprava kortikoidmi alebo IVIG.

Tarantino a spol. prezentovali výsledky multicentrickej otvorenej štúdie z USA a Kanady s prolongovaným použitím romiplostimu u detí s ITP trvajúcou ≥ 6 mesiacov, ktoré predtým absolvovali štúdie fázy I/II alebo III. 65 detí dostávalo romiplostim (ROM) s mediánom dávky 4,8 mg/kg (rozpty l 0,1 – 10,0 mg/kg) s. c. raz za týždeň. Medián trvania liečby u 1 pacienta bol 2,8 roka. Od 2. týždňa liečby počet Tr > 50 × 109/L a od 24. – 260. týždňa liečby Tr > 100 × 109/L. U 47/65 (72 %) detí trvala odpoveď ≥ 75 % času a u 38/65 (58 %) detí ≥ 90 % času sledovania. U 15 detí (23 %) trvalo obdobie bez liečby s počtom Tr ≥ 50 × 109/L viac ako 24 týždňov. Výsledky tejto extendovanej štúdie ukázali, že > 90 % detí dosiahlo odpoveď trombocytov na liečbu ROM. 23 % detí s chronickou ITP s mediánom trvania choroby 3,5 roka mohlo ukončiť liečbu vrátane romiplostimu na ≥ 6 mesiacov.

Wong a spol. referovali o efekte prolongovaného užívania EPAG v štúdii EXTEND (n = 265) a vo fáze IV klinického skúšania (n = 161). V štúdii EXTEND bolo 7 pacientov s perzistujúcou ITP (perITP) s mediánom trvania liečby 2,3 roka (56 dní – 3,7 roka) a 258 pacientov chronickou ITP (cITP) s trvaním liečby 2,3 roka (10 dní – 8,8 roka). 5/7 (71 %) pacientov s perITP a 148/258 (57 %) pacientov s cITP si pri liečbe EPAG udržalo kontinuálny počet Tr > 50 × 109/L v trvaní ≥ 28 týždňov. Závažné vedľajšie účinky sa objavili u 1/7 (14 %) pacientov s perITP a u 86/258 (33 %) pacientov s cITP. Vo fáze IV malo 37 pacientov perITP a 124 pacientov cITP. Kontinuálny počet Tr > 50 × 109/L v trvaní ≥ 28 týždňov sa pozoroval u 19/37 (51 %) pacientov s perITP a u 62/124 (50 %) pacientov s cITP. Závažné vedľajšie účinky sa objavili u 12/37(32 %) pacientov s perITP a u 29/124 (23 %) pacientov s cITP. Autori uzatvárajú, že celkový efekt EPAG na počet Tr bol porovnateľný u pacientov s perzistujúcou aj chronickou ITP.

Pracovná skupina okolo Brandburyho a spol. sa zaoberala definíciou liečebnej odpovede pri ITP a možnosťou prerušenia alebo vysadenia liečby TPO-RA. Spracovaním dotazíka na princípe „Delphi Consensus Panel“ dosiahli experti na ITP vysoký stupeň konsenzu, že taperovanie / vysadenie EPAG predstavuje racionálny prístup k liečbe u pacientov, ktorí dosiahli klinické zlepšenie. Taperovanie prichádza do úvahy u pacientov so 6 mesiacov trvajúcou adekvátnou odpoveďou, a po 12 mesiacoch u pacientov, ktorí majú menej presvedčivú odpoveď na liečbu a vyžadujú častejšie monitorovanie. Za adekvátnu odpoveď na liečbu experti považujú stabilizovaný počet Tr > 50 × 109/L bez krvácania v posledných 6 mesiacoch. Taperovanie a prerušenie liečby by nemalo pokračovať, ak počet Tr klesne pod < 30 × 109/L alebo ak u pacientov pretrváva zhoršená kvalita života.

Cooperová a spol. v dvoch prácach prezentovali prehľad o reálnej praxi liečby TPO-RA v Spojenom kráľovstve. Taperovanie dávky alebo vysadenie TPO-RA prichádza do úvahy v 30 – 34 % pacientov s ITP (35 % pacientov liečených EPAG a 47 % liečených ROM). Najčastejším dôvodom zmeny liečby TPO-RA bol stabilizovaný počet Tr (58 – 76 %), prípadne, ak sa nedosiahlo zníženie rizika krvácania pri pokračujúcej liečbe. Približne v 29 – 35 % pacientov s prerušenou liečbou sa liečba ITP znovu iniciovala po 86 – 106 dňoch obdobia bez liečby, najčastejšie z dôvodu opätovného pokles počtu Tr (100 %) alebo klinických symptómov. Približne v 1/3 pacientov s ITP možno teda liečbu TPO-RA vysadiť, ale z nich 1/3 pacientov vyžaduje návrat k niektorému z liečebných postupov ITP.

2) Rituximab v liečbe ITP

V prednáškovej sekcii o ITP Gracie a spol. prezentovali výsledky veľkej retrospektívnej štúdie, v ktorej porovnali účinnosť dvoch dávkovacích režimov rituximabu (RTX) pri liečbe ITP: dávku 100 mg týždenne × 4 týždne (low dose – LD) verzus 375 mg/m2 týždenne × 4 týždne (standard dose – SD). V skupine 301 pacientov s ITP dostávalo 179 pacientov LD a 122 pacientov SD režim RTX. Liečba RTX v LD skupine začala 13,7 a v SD skupine 14,4 mesiaca po diagnóze ITP. Dva, štyri a šesť mesiacov po liečbe RTX bol medián počtu Tr v LD skupine 46, 72, 74 × 109/L a v SD skupine 43, 65, 81 × 109/L. Kompletnú remisiu (KR) definovanú počtom Tr >100 × 109/L dosiahlo v 2. mesiaci po liečbe 21,1 % pacientov s LD a 32 % pacientov s SD režimom RTX. Proporcia KR sa 6 mesiacov po ukončení liečby ešte zvýšila na 37,7 % v LD a 43,1 % v SD skupine. Parciálna remisia bola v 6. mesiaci prítomná v 34 % pacientov s LD a 27 % s SD RTX. Autori demonštrovali, že dávka 100 mg RTX mala rovnaký efekt na dosiahnutie kompletnej a parciálnej remisie ITP ako dávka 375 mg/m2.

 Deshayes a spol. sledovali dlhodobú účinnosť a bezpečnosť rituximabu v liečbe ITP u 248 pacientov s priemerným vekom v čase diagnózy 51 ± 20 rokov. 10 % pacientov malo v anamnéze SE. V čase prvej liečby RTX malo 102 (41 %) pacientov perzistujúcu a 146 (59 %) chronickú ITP. Medián sledovania po prvej kúre RTX bol 69 mesiacov (IQR: 55 – 79). 177 (71 %) pacientov bolo sledovaných ≥ 60 mesiacov, v tejto skupine malo po 5 rokoch 50 (28 %) trvalú odpoveď (46 KR a 4 pacienti odpoveď). Infekcia sa pozorovala u 34 (14 %) pacientov, ale len 10 (4 %) infekcií sa objavilo počas prvých 12 mesiacov po liečbe RTX.

  • Kombinovaná liečba ITP kortikoidmi a rituximabom v prvej línii

Datta a spol. v prospektívnej randomizovanej štúdii sledovali efekt a bezpečnosť intenzifikovanej „frontline“ liečby prednizolónom 1 mg/kg počas 4 týždňov (HDP) plus rituximab v nízkej dávke 100 mg × 4 (LD RTX), ktorú porovnali s efektom monoterapie vysokou dávkou prednizolónu (HDP). V skupine 26 pacientov s HDP + LD RTX bola 6 mesiacov po liečbe celková odpoveď 80,7 %, KR dosiahlo 18 (69,2 %) pacientov a odpoveď na liečbu 3 pacienti (11,5 %). V skupine 26 pacientov liečených HDP bola nižšia celková odpoveď (69,2 %), KR dosiahlo 13 (50 %) a odpoveď na liečbu 5 (9,2 %) pacientov. Rozdiely iniciálnej odpovede neboli štatisticky významné (p = 0,368). Rok po ukončení liečby pretrvávala KR u 10/19 (52,6 %) pacientov s liečbou HDP + LD RTX, ale len u 4/26 (15,4 %) s monoterapiou HDP (p = 0,008). Relaps ITP v 1. roku liečby nastal u 4/14 (28,6 %) pacientov s intenzifikovanou liečbou a až u 14/18 (77,8 %) pacientov s monoterapiou (p = 0,002). „Frontline“ liečba LD-RITUX plus prednizolón priniesla vyššie percento kompletných remisií a nižšie percento relapsov ako samostatná liečba prednizolónom.

3) Súčasné postavenie splenektómie v liečbe ITP

Tejto téme sa venovala samostatná prednášková sekcia. J. Bussel uviedol, že SE, ktorá sa pri ITP vykonáva už sto rokov, dodnes predstavuje jedinú kauzálnu liečbu tejto choroby, keďže sa ňou odstráni miesto tvorby antitrombocytových protilátok i miesto deštrukcie Tr. SE bola dlhé roky liečbou prvej voľby v druhej línii po zlyhaní kortikoidov a v tejto pozícii ju uvádzajú aj ASH guidelines z roku 2011 (Neunert a spol, 2011). Aj medzinárodná pracovná skupina (IWG) uvádza SE v druhej línii, ale spolu s celým radom ďalších liečebných modalít, bez preferencie SE (Provan a spol., 2010). Splenektómia predstavuje vysokoefektívnu liečbu ITP: okamžitú odpoveď dosiahne až v 80 – 86 % pacientov. Z nich do 2 rokov relabuje približne 20 – 25 % pacientov, ale až 60 – 65 % pacientov si po SE udrží dlhodobú remisiu trvajúcu viac ako 5 rokov. Napriek tomu počet pacientov podrobujúcich sa SE významne klesol nielen v USA, ale aj v Európe, kde proporcia pacientov po SE predstavuje 6 – 20 %. Medzi hlavné príčiny tohto trendu patrí dostupnosť medikamentóznej liečby (IVIG, rituximab, TPO-RA), ktorá vedie k snahe oddialiť SE a možný nežiaduci efekt SE, ďalej skutočnosť, že pacienti, ktorí nedosiahli odpoveď po SE, sú „aktívnejší“ a o neúspechu tejto liečby informujú na sociálnych sieťach, čím odrádzajú ďalších potenciálne vhodných pacientov pre SE, ktorí si neuvedomujú klinickú závažnosť choroby refraktérnej na ostatné spôsoby liečby. Bussel prezentoval indikácie pre SE, ktoré publikovali Chaturvedi a spol. (2018), podľa ktorých je splenektómia indikovaná v nasledujúcich prípadoch:

  • pri ťažkej trombocytopénii s krvácavým fenotypom a so slabou/tranzitórnou odpoveďou na kortikoidy a IVIG a suboptimálnou odpoveďou na TPO-RA,
  • u mladých jedincov s aktívnym životným štýlom (športovci), ktorí preferujú kuratívnu liečbu, ktorá im umožní eliminovať časté kontroly a pravidelné návštevy nemocnice,
  • u pacientov s nedostatočnou adherenciou na medikamentóznu liečbu,
  • pri nedostupnosti alternatívnej a novej medikamentóznej liečby.

Splenektómia nie je indikovaná:

  • pri kratšom trvaní choroby ako 1 rok od diagnózy ITP,
  • u pacientov s významnými komorbiditami a vysokým operačným rizikom (najmä starší pacienti).

Bussel hodnotil aj predpokladanú dĺžku prežívania jedincov s ITP a ekonomický vplyv rôznej stratégie liečby v druhej línii s využitím splenektómie (S), dexametazónu (D) a TPO-RA (T) v nasledujúcich sekvenciách: SDT, STD, DST,DTS, TSD a TDS. Prežívanie pri schéme liečby „TDS“ je oproti schéme „SDT“ dlhšie o 0,85 roka, ale cena liečby je vyššia o 15 000 USD. Na záver Bussel uviedol, že v USA sa v 2. línii uprednostňuje liečba dexametazón/rituximab alebo TPO-RA pred splenektómiou.

V druhej prednáške Rodeghiero uviedol, že SE bola pri liečbe ITP postupne diskvalifikovaná používaním IVIG (od roku 1981) a anti-D (od roku 1984), v roku 2001 uvedením rituximabu a nakoniec v rokoch 2008 – 2009 zavedením liečby TPO-RA. Ďalšou príčinou znižujúcej sa adherencie pacientov na SE je dezinformovanosť pacientov prostredníctvom internetu, rôzne skúsenosti pacientov s chorobou a liečbou, strach z operácie, vnímanie operácie ako poslednej možnosti liečby, ale aj ich nedostatok vedomostí a podceňovanie závažnej formy ITP. SE stále prichádza do úvahy pri chronickej ITP 1) u pacientov bez operačného rizika, 2) pri ťažkom priebehu ITP s krvácaním, 3) pri potrebe dlhodobého efektu kuratívnej liečby a 4) pri nedostatočnom efekte alternatívnej liečby rituximabom a TPO-RA. Rodeghiero podrobne rozobral aj možné komplikácie SE. Morbidita pacientov nie je vyššia u splenektomovaných pacientov oproti pacientom bez SE a komplikácie sú predvídateľné a možno im predchádzať. Výskyt akejkoľvek infekcie v celom priebehu života po SE sa udáva do 30 %, ale celoživotné riziko úmrtia na infekciu je len < 1 – 2 %. Opatrením na prevenciu infekcií je účinná vakcinácia pred operáciou a po operácii edukácia pacienta o potrebe včasnej ATB liečby pri iniciálnych signáloch infekcie. Perioperačnému krvácaniu možno predísť predoperačnou prípravou pomocou IVIG alebo TPO-RA, ktorá je indikovaná pri počte Tr 30 – 50 × 109/L, pri počte Tr > 65 – 70 × 109/L takáto príprava nie je potrebná. Incidencia venózneho tromboembolizmu (VTE) po SE je 2- až 3-krát vyššia ako v bežnej populácii, incidencia arteriálnej trombózy (AT) sa signifikantne nelíši. Celkový výskyt VTE a AT (1,14/100 pacientrokov) nepovažuje Rodeghiero za dramatický. Pacienti dostávajú tromboprofylaxiu 10 dní, pred jej ukončením sa odporúča USG vyšetrenie. Rodeghiero upozornil, že nielen SE, ale aj alternatívna medikamentózna terapia 2. línie liečby chronickej ITP má svoje úskalia. Liečba TPO-RA: 1) nie je kuratívna, 20 – 30 % pacientov na liečbu neodpovedá, 2) užívanie TPO-RA je tiež spojené s rizikom VTE (5 – 6 %), 3) u mnohých pacientov je potrebná kontinuálna liečba, keďže po vysadení dochádza k relapsu trombocytopénie, 4) kritériá odpovede na liečbu nie sú podľa odporučení IWG a 5) niektorí pacienti nedosiahnu signifikantnú redukciu krvácania. Liečba rituximabom je 1) liečbou off-lable, 2) chýbajú relevantné randomizované štúdie, 3) dlhotrvajúci efekt sa doteraz pozoroval len v 20 %, 4) rituximab prechádza placentou a 5) nežiaduce účinky sú zriedkavé, ale môžu byť závažné (infekcie, sérová choroba, neutropénia). Rodeghiero v závere prednášky uzatvára, že SE v Európe nie je obsolétnou metódou a že s ňou treba počítať v 2., respektíve 3. línii liečby ITP. Rozhodnutie o SE sa musí vykonať po dôkladnom zvážení lekára, dôslednom informovaní pacienta o rôznych formách a závažnosti ITP pri rešpektovaní jeho preferencií.

 

prof. MUDr. Angelika Bátorová, PhD.
Prezidentka Slovenskej hematologickej a transfuziologickej spoločnosti
Klinika hematológie a transfuziológie LFUK, SZU, Univerzitná nemocnica Bratislava
e-mail: batorova@hotmail.sk

 

Literatúra

  1. Rodeghiero, F., Stasi, R., Gernshaimer, T., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009; 113(11): 2386 – 2393.
  2. Landete, E., Domingo, A., Pérez-Rus, G., et al. Perioperative use of eltrombopag in patients with chronic thrombocytopenia. A single-center experience. Abstrakt PB2350. HemaSphere 2018; 2 (S1): 641.
  3. Tarantino, M., Bussel, J., Blanchette, V., et al. Final safety and efficacy data of arm long-term open-label dosing of subscutaneous Romiplostim in children with immune thrombocytopenia (ITP). Abstrakt PF655. Hemashere 2018; 2 (S1): 279.
  4. Wong, R. S., Meyer, O., Shamsi, T., et al. Eltrombopag treatment in patients with persistent versus chronic Immune thrombocytopenia: Comparison of efficacy and safety results from the Phase III Extend Study and Phase IV Study. Abstrakt PF671. HemaSphere 2018; 2 (S1): 287 – 288.
  5. Brandbury, C. A., Provan, D., Cooper, N., et al. Defining treatment success in patients with immune thrombocytopenia receiving thrombopoietin receptor agonist therapy: results from a modified Delphi consensus panel. Abstrakt PF668. HemaSphere 2018; 2 (S1): 286.
  6. Cooper, N., Hill, Q., Grainger, J., et al. Real-world tapering and discontinuation of thrombopoietin receptor agonist therapy in patients with immune thrombocytopenia: a survey of hematologists in the UK. Abstrakt PF670, HemaSphere 2018; 2 (S1): 287.
  7. Cooper, N., Hill, Q., Grainger, J., et al. Factors affecting thrombopoietin receptor agonist reinitiation after discontinuation in well-controlled patients with immune thrombocytopenia in the UK: results from a modified Delphi consensus panel. Abstrakt PS1411. Hemashere 2018; 2 (S1): 647.
  8. Gracie, C., Zaidi, A., Doobaree, U., et al. Comparison of standard- and low-dose rituximab in Primary immune thrombocytopenia (ITP): data from the UK ITP Registry. Abstracts S139. Hemashere 2018; 2 (S1): 23.
  9. Deshayes, S., Khellaf, M., Zarour, A., et al. Long-term safety and efficacy of rituximab in 248 adult immune thrombocytopenia patients: results with more than 5 years of follow-up from a French prospective registry ITP- RITUX S. Abstrakt S141. HemaSphere 2018; 2 (S1): 24 – 25.
  10. Datta, S., Kalantri, S., Saha, N., et al. Low-dose rituximab plus prednisolone yields higher sustained response rates than prednisolone monotherapy as frontline therapy in adult patients with primary immune thrombocytopenia. Abstrakt PF661. HemaSphere 2018; 2 (S1): 282.
  11. Bussel, J. Is splenectomy becoming obsolete with new alternative treamnts in ITP? YES. Clinical Debate. The 23rd Congress of EHA, June 14-17, 2018, Stockholm.
  12. Rodeghiero, F. Is splenectomy becoming obsolete with new alternative treaments in ITP? NO. Clinical Debate. Te 23rd Congress of EHA, June 14-17,2018, Stockholm.
  13. Neunert, C., Lim, W., Crowther, M., et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117: 4190 – 4207.
  14. Provan, D., Stasi, R., Neunert, A. C., et al. International consensus report on the inves¬tigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115: 168 – 175.
  15. Chaturvedi, S., Arnold, D. M. a McCrae, K. R. Splenectomy for immune thrombocytopenia: down but not out. Blood 2018 ;15, 131(11): 1172 – 1182.