Chronická ITP rezistentní na terapii u osmileté dívky – může za to lepek?

Úvod:
Imunitní trombocytopenie, dříve označovaná jako idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), je nejčastější krvácivé onemocnění dětského věku, vyskytující se s incidencí přibližně 5/100 000 dětí do 18 let a rok. Příčinou trombocytopenie je destrukce trombocytů s navázanými autoprotilátkami imunitním systémem. Novější výzkumy prokazují, že na vzniku trombocytopenie se navíc spolupodílí i snížená produkce trombocytů.

Onemocnění se v dětském věku typicky manifestuje náhle vzniklými krvácivými projevy, zejména kožní a slizniční hemoragickou diatézou. Vážnější krvácivé projevy (hematurie, metroragie, melena, hematemeza) se vyskytují vzácně. V mnoha případech onemocnění předchází akutní virová infekce. Při vyšetření krevního obrazu nalézáme izolovanou trombocytopenii, často s poklesem hodnoty trombocytů pod 10×109/l. Ostatní parametry krevního obrazu bývají normální, včetně mikroskopicky provedeného diferenciálního rozpočtu leukocytů.

Onemocnění u dětí má ve většině případů akutní průběh, krevní obraz se během několika dnů až týdnů normalizuje. Volba terapeutického postupu závisí na závažnosti krvácivých projevů, hodnotě trombocytů, věku dítěte a spolupráci rodiny. Vždy jsou součástí léčby režimová opatření, která mají minimalizovat riziko závažného krvácení. Zakazujeme kontaktní sporty a další rizikové sportovní aktivity, doporučujeme klidový režim, samozřejmostí je vyloučení léků zhoršujících krvácivost.

Děti s hodnotami trombocytů nad 20-30×109/l většinou neléčíme. Bez léčby lze ponechat také starší a spolupracující pacienty s hodnotami trombocytů pod 20×109/l, pokud jsou bez významných krvácivých projevů a dodržují režimová opatření. Tyto pacienty pouze pravidelně sledujeme do normalizace hodnoty trombocytů. Vyžaduje-li stav zahájení terapie, jsou lékem první volby ve většině případů perorální kortikosteroidy.

V případě závažného krvácení zahajujeme léčbu intravenózními imunoglobuliny v dávce 1-2 gr/kg hmotnosti, stejně léčíme všechny kojence s ITP. U více než 80 % dětských pacientů se hodnoty krevního obrazu během několika dnů až týdnů normalizují. Asi 15 % dětí má chronickou ITP, onemocnění, při kterém hodnoty trombocytů pod 150×109/l přetrvávají déle než 6 měsíců.

Léčba chronické ITP je často nesnadná a komplikovaná. Naší snahou je zvolit terapii s minimem nežádoucích účinků, která zajistí bezpečnou hodnotu trombocytů. Léčbu volíme stejně jako u akutní ITP s ohledem na závažnost trombocytopenie a krvácivých projevů, dále podle věku pacienta a domluvy s rodiči.

K léčebným možnostem patří cyklické podávání kortikoidů nebo intravenózních imunoglobulinů, azathioprimu, cyklosporinu A, nověji rituximabu. Efekt těchto preparátů je často jen přechodný a jejich podávání je spojeno s četnými nežádoucími účinky. Dříve s relativním úspěchem podávaný anti D imunoglobulin je v současné době v České republice nedostupný.

Splenektomie je v dětském věku, vzhledem k vysokému riziku infekčních komplikací, vyhrazena pouze pro pacienty, u kterých selhala veškerá možná léčba, hodnoty trombocytů klesají pod 10×109/l a kteří významně krvácejí. Zcela novou možnost léčby pro děti s chronickou ITP představuje romiplostim. Zkušenosti s podáváním tohoto preparátu dětem jsou zatím velmi omezené.

Kasuistika:
V květnu 2008 byla přijata k hospitalizaci šestiletá dívka. Důvodem byla kožní hemoragická diatéza a praktickým lékařem pro děti a dorost zjištěná trombocytopenie 12×109/l. V rodině se nevyskytují významnější onemocnění, dívka prodělala jednu bronchopneumonii, jinak vážněji nestonala.

Je dlouhodobě sledována pro malý stacionární hemangiom na hrudníku, jiné hemangiomy nebyly prokázány. Matka udávala asi 6 měsíců trvající četnější tvorbu hematomů po drobných úrazech a zvýraznění intenzity krvácivých projevů v posledním týdnu. Tři týdny před hospitalizací dívka prodělala febrilní respirační infekci. Při přijetí byly na kůži četné hematomy různého stáří a klidný neprokrvácený hemangiom, ostatní somatický nález byl normální, bez hepatosplenomegalie, lymfadenomegalie či jiné patologie.

V krevním obraze byla trombocytopenie 21×109/l, hodnoty leukocytů, erytrocytů i hemoglobinu normální, včetně diferenciálu. Dívka byla během krátké hospitalizace bez dalších čerstvých krvácivých projevů, ponechána proto bez terapie. Po měsíci sledování, při opakovaném poklesu hodnot trombocytů pod 10×109/l, jsme přistoupili k léčbě prednisonem v dávce 2 mg/kg/den. Odpověď na léčbu byla příznivá, hodnoty trombocytů se během týdne normalizovaly. Redukce dávky kortikosteroidů byla provázena poklesem trombocytů, po ukončení kortikoterapie hodnoty trombocytů klesly opět pod 20×109/l. Proto jsme od září 2008 zahájili léčbu intravenózním anti D imunoglobulinem (preparát WinRhO) v dávce 70 μg/kg. Po aplikaci trombocyty vždy stouply, efekt byl ale jen přechodný. Preparát jsme podávali opakovaně v intervalech 4-8 týdnů. Významná trombocytopenie přetrvávala, proto jsme v květnu 2009 indikovali léčbu rituximabem. Podali jsme standardní kúru – 375 mg/m2 v týdenních intervalech, celkem čtyřikrát. Tato terapie zůstala zcela bez efektu, hodnoty trombocytů klesaly opět pod 10×109/l. Zvažovali jsme proto možnost splenektomie, tuto léčbu ale matka odmítla. Dívku jsme po domluvě s rodinou ponechali několik měsíců bez jakékoliv léčby. Stav se dále nelepšil, přetrvávaly hodnoty trombocytů pod 10×109/l a kožní krvácivé projevy, proto jsme od března 2010 zahájili pravidelné podávání intravenózních imunoglobulinů (IVIG). Po aplikaci IVIG trombocyty vždy stouply, ale stejně jako u anti D byl efekt jen přechodný, během krátké doby trombocyty klesaly zpět na nízké hodnoty. IVIG jsme aplikovali v intervalech 3-5 týdnů. Podání bylo i přes premedikaci antihistaminiky a kortikoidy navíc komplikováno opakovanými febrilními reakcemi a zvracením.

Ve snaze ovlivnit základní onemocnění a snížit četnost infuzí IVIG jsme v květnu 2010 k terapii přidali azathioprim v dávce 1,2 mg/kg/den. Ani tato léčba nevedla ke zlepšení stavu, dál trvala těžká trombocytopenie i potřeba pravidelné aplikace IVIG, podávání azathioprimu jsme po 4 měsících ukončili.

V červenci 2010 byla vyčerpána většina běžných terapeutických možností. Splenektomii nebylo možné provést z důvodu nesouhlasu rodiny s operací i s ohledem na vysoké riziko infekce u pacienta po dlouhodobé kombinované imunosupresivní léčbě. Proto jsme zahájili léčbu romiplostimem. Odpověď na tuto léčbu je příznivá. Hodnoty trombocytů zpočátku kolísaly, od 6. aplikace zůstávají trvale nad 20×109/l. V současné době je dívka léčena romiplostinem 3 měsíce, na dávce 5 μg/kg 1x týdně subkutánně jsou hodnoty trombocytů nad 50×109/l. Ostatní léčba (IVIG, azathioprim) byla ukončena.

V průběhu sledování byla dívka podrobně vyšetřována. Aspirát kostní dřeně je s četnými megakaryocyty, které ale mají redukovanou tvorbou trombocytů, bez jiných atypií, tedy v souladu s diagnózou ITP.

Biochemické parametry jsou bez známek hepatopatie či nefropatie. Imunologické vyšetření nesvědčí pro běžný variabilní imunodeficit (CVID) či jinou imunodeficienci, ani pro autoimunitní lymfoproliferativní syndrom. Při prvním vyšetření vroce 2008 jsme nalezli mírné zvýšení protilátek proti tkáňové transglutamináze (aTGL) (19,1 U/ml, norma do 10,0 U/ml) a pozitivitu protilátek proti endomysiu (EMA), ostatní autoprotilátky byly negativní. Při opakovaných kontrolách hodnota aTGL postupně stoupala až na hodnotu 178 U/ml. Proto jsme vzáří 2008 indikovali enterobiopsii. Histologický nález nesvědčil pro jasnou celiakii, byly přítomny pouze nespecifické změny střevní sliznice. Hodnota aTGL dále nestoupala.

Zvažovali jsme možnost nastupující celiakie a případnou souvislost této nemoci schronickou ITP, proto dívka zahájila po domluvě
s gastroenterology od června 2009 bezlepkovou dietu. Dietní opatření trvající téměř rok nijak neovlivnila hodnotu trombocytů. Hladina aTGL klesla k normě. Normalizace aTGL může souviset s dietou, může být také ovlivněna v té době probíhající intenzivní imunosupresivní léčbou (rituximab, azathioprim, opakované podávání IVIG).

Od května 2010 je dieta opět uvolněna. Během několika měsíců expozice lepku došlo k významnému vzestupu protilátek, hodnota aTGL stoupla až na 750 U/ml. Proto jsme v říjnu 2010 provedli druhou enterobiopsii, její výsledek dosud není kdispozici.

Diskuse:
Současný výskyt celiakie a dalších autoimunitních onemocnění je dobře známý. Koincidence celiakie a ITP je popisována jen vzácně. I když je pravděpodobné, že u popisované pacientky prokážeme celiakii, nelze za příčinu chronicity její nemoci považovat expozici lepku. Téměř rok trvající období bezlepkové diety sice vedlo k normalizaci protilátek proti transglutamináze, ale nijak neovlivnilo hodnoty trombocytů.
I když ITP v dětském věku má většinou akutní průběh, v některých případech, jak potvrzuje kasuistika, může představovat chronické a obtížně léčitelné onemocnění.

Těžká trombocytopenie významně omezuje děti v jejich každodenním životě, v běžných aktivitách, ve školní docházce.

Dlouhodobá léčba kortikoidy i dalšími imunosupresivy přináší četné nežádoucí účinky a její efekt je nejistý.

Splenektomie není jasnou zárukou zlepšení hodnoty trombocytů a je spojena s rizikem závažných infekčních komplikací. U dlouhodobě imunosuprimovaných pacientů se riziko infekce dále zvyšuje. Proto je splenektomie u dětí s chronickou ITP indikována jen výjimečně a po vyčerpání všech dalších terapeutických možností. Použití romiplostimu přináší novou možnost, jak oddálit provedení splenektomie a současně zajistit bezpečnou hodnotu trombocytů. Jsou známé případy zlepšení trombocytopenie i nástupu remise ITP po několika letech nebo v průběhu puberty, proto je možné, že se hodnoty trombocytů v průběhu léčby romiplostimem upraví a bude možné tuto léčbu ukončit.

Závěr:
Díky nové léčebné modalitě se po více než dvou letech podařilo u dívky s chronickou ITP rezistentní na dosavadní terapii ukončit dlouhodobou imunosupresivní léčbu a současně dlouhodoběji stabilizovat hodnotu trombocytů vbezpečných hodnotách, a tím i významně zlepšit kvalitu života pacientky, která byla dosud ve svých aktivitách významně omezena.

Literatura:
1. Blanchette V, Bolton-Maggs P. Childhood immune thrombocytopenic purpura: diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am. 2010 Feb; 24(1):249-73.

2. Tarantino MD, Bolton-Maggs PH Update on the management of immune thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Hematol. 2007 Sep;14(5):526-34.

MUDr. Petr Smíšek
Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol
V Úvalu 84, 150 06 Praha 5
petr.smisek@fnmotol.cz