Dexamethason v léčbě imunitní trombocytopenie

Postavení dexamethasonu v léčbě imunitní trombocytopenie (ITP) je po dvou dekádách jeho užívání v této indikaci dosud ne zcela jasné. Díky tomu, že zatím neexistuje randomizovaná studie, která by přímo porovnávala efekt dexamethasonu s jinými glukokortikoidy, jsme odkázáni na porovnávání výsledků jednotlivých pilotních studií, často sponěkud odlišnými kritérii vhodnocení odpovědi na léčbu. Protože bylo opět posledních letech publikováno několik nových výsledků léčby ITP dexamethasonem, zasluhuje si toto téma hlubší analýzu.

prof. MUDr. Tomáš Kozák, PhD.

Oddělenmí klinické hematologie, FN Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta UK v Praze

Kortikosteroidy jsou řadu let základem první linie imunosupresivní léčby primární imunitní trombocytopenie. Nejlépe popsány jsou účinky prednisonu, který vdenní dávce 0,5 -2mg/kg dosahuje krátkodobé odpovědi u ITP dospělých v 50-80%, po vysazení prednisonu je odpověď dlouhodobá pouze v 10 až maximálně 25% případů. Přitom platí, že pokud se nedostaví odpověď na léčbu prednisonem do 4 týdnů, nemá smysl v ní dále pokračovat (ve většině studií se odpověď definovala jako vzestup trombocytů nad 30-50×10⁹/l, nově se považuje za odpověď vzestup nad 30×10⁹/l a zároveň vzestup trombocytů alespoň na dvojnásobek počáteční hodnoty)( 1,2).

Podobných výsledků jako prednison dosahuje podání vysokých dávek methylprednisolonu (HD MP), i když iniciální odpověď nastupuje rychleji a dosahuje až 80%, avšak dlouhodobá odpověď je opět maximálně u čtvrtiny nemocných (3).

Protože trvání odpovědi po prednisonu nebo methylprednisolonu jsou relativně krátké, bylo snahou zařadit do primární léčby ITP jiný glukokortikoid, zejména dexamethason (9 -fluoro-16 -methylprednisolon). Teoretické předpoklady pro vyšší účinnost dexamethasonu byly zejména poněkud jiný mechanismus účinku než je u prednisonu nebo methylprednisolonu, minimalizace retence natria a také delší biologický poločas dexamethasonu.

Na základě zkušeností z léčby mnohočetného myelomu pulzními vysokými dávkami dexamethasonu, tedy 40mg denně po 4 dny, byl tento způsob aplikace uveden počátkem 90. let minulého století do léčby ITP (4,5).

Zásadní práci na toto téma publikovala Andersonová v New Englad Journal of Medicine vroce 1995. Léčeno bylo 10 dospělých pacientů srefrakterní ITP, minimálně po 2 liniích léčby, 6 pacientů bylo po splenektomii. Režim použitý pro studii byl 40mg dexamethasonu p.o. po 4 dny, celkem v 6 cyklech po 28 dnech. Do studie nebyli zařazeni pacienti sakutním krvácením vyžadující transfuze trombocytů. Všichni pacienti na léčbu odpověděli, míra odpovědi narůstala i po 3 cyklech. U všech pacientů byl počet trombocytů po léčbě nad 100×10⁹/l, resp. průměrný počet trombocytů po léčby byl dokonce 248×10⁹/l. Z dnešního pohledu tedy všichni pacienti dosáhli kompletní remise. Po ukončení léčby byli pacienti sledování 6-12 měsíců, po celou tuto dobu u nich kompletní remise trvala. U pacientů po splenektomii byl nástup odpovědi významně rychlejší než u pacientů, kteří splenektomii nepodstoupili. Tolerance léčby byla výborná (6).

Tato publikace se stala přelomovou, po jejím uveřejnění se na řadě pracovišť stal dexamethason součástí záchranné léčby u relabující nebo refrakterní ITP. Bohužel, většina později uveřejněných studií vynikající výsledky dexamethasonu u refrakterní ITP nepotvrdila. Poslední takovou studií byla práce Naithaniho zroku 2010 (7). A samozřejmě začal být také studován efekt dexamethasonu v1. linii léčby ITP. Stejně jako v případě chronické ITP používali autoři různá schémata léčby a různá kritéria hodnocení efektu terapie.

Asi nejvýznamnější práce podporující indikaci dexamethasonu (DXM) vléčbě nově diagnostikované ITP byly publikovány vroce 2003 a 2007.

V první z nich Cheng použil jednu dávku DXM 40mg po 4 dny a sledoval její efekt u 125 pacientů. Pouze vpřípadě, že nebyla po této dávce odpověď, podal ještě dávku druhou. Jak je vidět ztabulky 1, šlo o dospělou populaci pacientů a odpověď na léčbu byla vysoká, stejně tak její dlouhodobé trvání bylo vyšší než u prednisonu. Dlouhodobá remise byla definována jako počet trombocytů ≥ 50×10⁹/l alespoň 6 měsíců po léčbě. Zajímavým poznatkem je zejména to, že počet trombocytů pod 90×10⁹/l 10. den léčby je významným rizikovým faktorem pro relaps (8).

Druhá práce, italských autorů, hodnotí výsledky dvou nerandomizovaných studií u nově zjištěné ITP, nejprve s „konvenční“ dávkou 40mg DXM x 4 dny po 28 dnech, celkem 6 cyklů, poté sintenzifikovaným režimem DXM 40mg x 4 dny po 14 dnech, celkem 4 cykly (9). Do první studie byli zahrnuti pouze dospělí pacienti a byli léčeni protokolem podle Andersonové. Počet odpovědí byl vysoký, dlouhodobá odpověď (medián 26 měsíců) byla také vysoká – 76%. Jako vedlejší účinky byly zaznamenány hypertense, anxiosita a bronchopneumonie. Ve druhé studii byl popsán efekt DXM včasově intenzifikovaném schématu u smíšené populace dětské a dospělé, necelou polovinu tvořily děti do 17 let. Jak je uvedeno vtabulce 1, byl opět počet odpovědí vysoký, kvalita remise byla lepší a její délka trvání byla významně delší u dětí, přesto byl u dospělých počet dlouhodobých odpovědi také vysoký. Důležitým závěrem této studie bylo, že čtvrtý cyklus DXM není pravděpodobně nutný, neboť mezi 3. a 4. cyklem již nebyl rozdíl vpočtu trombocytů.

Tabulka 1 Nejdůležitější publikace o dexamethasonu v1. linii u ITP

* CR: kompletní odpověď, R: odpověď, PR: parciální odpověď, MR: minimální odpověď

** podle principu „intention to treat“

Do studie Nathaniho byli zařazeni jak pacienti snově zjištěnou ITP, tak schronickou nebo persistující ITP, děti i dospělí. V tabulce 1 jsou uvedeny údaje o části studie snově diagnostikovanou ITP. Procento odpovědi a počet dlouhodobých odpovědí je dosti vysoké, bohužel v práci není uvedeno, kolik ztěchto pacientů byly děti (7).

Zajímavé jsou dvě práce Zaji z tohoto roku . První z nich byla prezentována na sjezdu Evropské hematologické asociace (EHA) v roce 2010 a hodnotí efekt tzv. optimálního režimu DXM, tedy tři cykly DXM 40mg D1-4 po 15 dnech. Počet odpovědí a jejich délka trvání byly relativně nízké (10). Stejní autoři publikovali časopisecky výsledky randomizované studie DXM 1x 40mg D1-4 versus DXM 1x40mg D1-4 + Rituximab 375mg/m² D1,8,15 a 28 (11). Primárním cílem studie byla dlouhodobá odpověď (6 měsíců po léčbě). Pacienti ve standardním ramenu odpověděli na léčbu v 44% a dlouhodobě měla terapie efekt u 36%. V rameni srituximabem byl počet časných odpovědí ještě nižší (36%), ale v 6 měsících byla odpověď zaznamenána již u 63% pacientů, tedy významně vyšší procento než v rameni se samotným dexamethasonem (viztabulka 1).

Závěr
Z výše uvedeného rozboru nejdůležitějších dat, která jsou kdispozici o účinku dexamethasonu v léčbě ITP lze shrnout následující:

• Zatím nejsou kdispozici výsledky randomizované studie, která by srovnala efekt vysoké pulzní dávky dexamethasonu sprednisonem nebo methylprednisolonem.
• Dexamethason v1. linii v pulsní vysoké dávce (40mg D1-4) navodí odpověď přinejmenším v takovém počtu jako konvenční kortikosteroidy, pravděpodobně je však počet odpovědí ještě vyšší.
• Trvání účinku pulzní dávky dexamethasonu v 1. linii léčby ITP je velmi pravděpodobně delší než u konvenčních kortikosteroidů.
• Z výše uvedeného vyplývá, že vtuto chvíli je možné dexamethason považovat za součást standardní léčby ITP v 1. linii.
• Správné léčebné schéma dexamethasonu není známo, optimálním se t.č. jeví 40mg D1-4 p.o. (i.v.) každých 15 dní, celkem 3 cykly.
• Dexamethason zejména v kombinaci sRituximabem může být vhodnou volbou pro záchrannou léčbu, například k oddálení splenektomie.
• U refrakterní ITP nebyly dosud výsledky DXM jednoznačně povrzeny

Literatura

1. Provan D, Stasi R, Newland A, et al. International consensus report on the investiagation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115(2):168-86.
2. 2. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113(11):2386-2393.
3. Alpdogan O, Budak-Alpdogan T, Ratip S, et al. Efficacy of high-dose methylprednisolone as a first-line therapy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol1998;103(4):1061-1063.
4. Alexanian R, Dimopoulos MA, Delasalle K, Barlogie B. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood. 1992;80(4):887-90.
5. Dubbeld P, van derr Heul C, Hillen HF. Effect of high-dose dexamethasone in prednisone-resistant autoimmune thrombocytopenic purpura (ITP). Neth J Med 1991;39:6-10).
6. Andersen JC. Response of resistant idiopathoic thrombocytopenic purpura to pulsed high-dose dexamethasone therapy. N Engl J Med 1994;330:1560-1564.
7. Naithani R, Mahapatra M, Kumar R, et al. High dose dexamethasone therapy shows better responses in acute immune thrombocytopenia than in chronic immune thrombocytopenia.Platelets 2010;21(4):270-273.
8. Cheng Y, Wong RSM, Soo YOY, et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone. New Engl J Med 2003;349(9):831-836.
9. Mazzucconi FG, Fazi P, Bernasconi S, et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood 2007;104(4):1401-1407.
10. Zaja F, Battista ML, De Luca S, et al. High dose dexamethasone as front line therapy for adult patients with primary immune thrombocytopenia. Haematologica 2010;95(s2):80.
11. Zaja F, Baccarani M, Mazza P, et al. Dexamethasone plus rituximab yields higher sustained response rates than deaxmethasone monotherapy in adults with primary