Diferenciální diagnostika trombocytopenie u kriticky nemocných pacientů

  1. Gumulec1, R. Kula2 2, L. Pleva 3

1 Ústav klinické hematologie FN Ostrava, přednosta prim. MUDr. J. Gumulec

2 Anesteziologicko-resuscitační klinika FN Ostrava, přednosta prim. MUDr. J. Jahoda

3 Traumatologické centrum FN Ostrava, přednosta doc. MUDr. L. Pleva, CSc.

Práce byla prezentována na konferenci XVI. Pařízkovy dny 25. až 26. března 2010 v Ostravě

Úvod

Trombocytopenie nebo pokles počtu krevních destiček během hospitalizace kriticky nemocných pacientů představuje 1) riziko delšího pobytu na jednotce intenzivní péče (JIP), 2) prolongovanou závislost na umělé plicní ventilaci, 3) vyšší incidenci hemoragických komplikací, 4) větší závislost na transfúzích a 5) vyšší mortalitu během hospitalizace.[1-7] Incidence případů spoklesem počtu krevních destiček pod 150×109/l se pohybuje mezi 41-46 %, pod 100×109/l mezi 20-25 % a pod 50×109/l v rozmezí 2-17 %.[1-3, 6, 8-9] U chirurgických a traumatologických pacientů je etiologie a dynamika poklesu počtu krevních destiček jiná a pod hodnotu 100×109/l klesne počet trombocytů častěji (až ve 35-41 % případů).[1, 8]

Počet destiček typicky klesá během prvních třech až čtyřech dnů hospitalizace na JIP,[4, 7] přičemž změny počtu destiček včase mají větší význam pro další prognózu pacienta než tíže trombocytopenie [2, 7, 10]. Horší prognózu mají pacienti, 1) u kterých se nadir počtu destiček objevil čtvrtý den a později, 2) u kterých se pokles počtu destiček začal upravovat nejdříve šestý den hospitalizace a 3) u kterých byl pokles více než 30-50 % vstupní hodnoty (často bez trombocytopenie).[2-3, 7, 11]

Hloubka trombocytopenie pochopitelně ovlivňuje riziko hemoragických komplikací. U kriticky nemocných pacientů spočtem destiček pod 100×109/l je riziko krvácení desetkrát vyšší než u pacientů spočtem destiček mezi 100-150×109/l.[2] Při dalším poklesu riziko krvácení narůstá, zvlášť významně u pacientů spočtem destiček pod 50×109/l [2-3, 9, 12]. Počet destiček pod 10×109/l je vzhledem kriziku spontánního krvácení důvodem pro profylaktickou transfúzi koncentrátu destiček.[13-19] Přítomnost přídatných rizikových faktorů, jakými jsou sepse (zvláště u pacientů stěžkou sepsí léčených aktivovaným proteinem C a počtem destiček pod 30×109/l), trauma (pacient spoklesem počtu destiček pod 50×109/l), jiné poruchy hemostázy (např. diseminovaná intravaskulární koagulace), hyperleukocytóza (zvláště v době indukční terapie akutní promyelocytární leukémie nutno udržovat počet destiček v rozmezí 30-50×109/l), rychlý pokles počtu destiček, invazivní zákrok, zavedená antitrombotická léčba apod., může být důvodem k profylaktické transfúzi trombocytů i při vyšším počtu destiček.[12, 15-18, 20-21]

Zuvedeného vyplývá, že interpretace poklesu počtu krevních destiček nemá být omezována jen sohledem na riziko krvácivých komplikací a že pro odhad prognózy pacienta je třeba posuzovat dynamiku změn počtu destiček, i když není vtrombocytopenických hodnotách.[7]

Pokles destiček u kriticky nemocného člověka má mnoho různých příčin, které se velmi často kombinují. Vtabulce 1 jsou seřazeny podle etiopatogeneze. Každá znich může vyžadovat specifický typ léčebné a podpůrné péče. Nejvýznamnější příčiny trombocytopenie u kriticky nemocných a četnost jejich výskytu jsou uvedeny vtabulce 2. Přehledný článek shrnuje základní pravidla diagnostiky a diferenciální diagnostiky nejčastějších nebo zprognostického hlediska nejvýznamnějších typů trombocytopenie pacientů hospitalizovaných na JIP.

Tabulka 1: Nejčastější trombocytopenie na JIP podle mechanismu vzniku [38, 41]

Typ Patofyziologie Onemocnění Hloubka trombocytopenie Jiné cytopenie Léčba
Falešná trombocytopenie Pseudotrombocytopenie navozená shlukem destiček vodběrové zkumavce Laboratorní chyba Variabilní Nepravděpodobná Nový odběr vzorku do odběrové zkumavky sheparinem nebo citrátem; opakované přístrojové nebo manuální vyšetření
Zvýšená destrukce destiček Neimunní Diseminovaná intravaskulární koagulace Variabilní, ale obvykle těžká Anemie Léčba základního onemocnění; antikoagulace
Trombotická trombocytopenická purpura Výměnná plazmaferéza
HELLP syndrom* Porod plodu
Imunní (poléková) Léky (tabulka 6) Variabilní Nepravděpodobná Vysazení rizikového léku
Heparinem indukovaná trombocytopenie, typ 2 Mírná nebo středně těžká Ne Ukončení léčby heparinem; přímé inhibitory trombinu
Imunní (bez vztahu kfarmakoterapii) Imunitní trombocytopenie Mírná až středně těžká Nepravděpodobná Steroidy; i.v. imunoglobuliny; splenektomie
Diluční trombocytopenie Počet destiček je naředěn podáním masivního množství transfúzních přípravků bez obsahu destiček a i.v. tekutin Trauma po masivních transfúzích Variabilní, může být těžká S nebo bez anemie; leukopenie Transfúze destiček; podpůrná péče
Distribuční trombocytopenie Destičky jsou sekvestrovány ve slezině a ne v cirkulaci Splenomegalie; portální hypertenze Mírná až střední Nepravděpodobná Podpůrná péče; splenektomie
Snížená produkce destiček Útlum kostní dřeně Nutriční karence; léky (tabulka 6); toxiny; virové infekce; metastázy Variabilní, ale může být těžká S nebo bez anemie; snebo bez leukopenie Úprava karence; vysazení rizikového léku; podpůrná péče; chemoterapie; radiační terapie
*HELLP syndrom = Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets syndrome

Tabulka 2: Nejvýznamnější příčiny trombocytopenie u kriticky nemocných

Rizikový faktor trombocytopenie Incidence trombocytopenie u kriticky nemocných
Šok 60 %[1]
Sepse 40 % až 52 %[1, 34]
Diseminovaná intravaskulární koagulace 25 % až 40 %[1]
Pseudotrombocytopenie 17 %[107]
Poléková trombocytopenie 10 %[1, 67]
Diluční trombocytopenie 8 %[28, 38, 40, 108]
Imunitní trombocytopenie 3 %[40, 83]
Trombotické mikroangiopatie 1 %[40, 87]
Heparinem indukovaná trombocytopenie 0,6 % až 1 %[109-111]

Časná koagulopatie po traumatu

Koagulopatie u traumatu je multifaktoriální a klíčovými iniciátory jsou 1) poškození tkání, 2) šok, 3) hemodiluce, 4) hypotermie, 5) acidóza a 6) systémová zánětlivá reakce.[22] Šok je primární hnací kolo časných potraumatických poruch hemostázy. Tíže tkáňové hypoperfuze přímo úměrně prohlubuje vzniklou koagulopatii.[23-24] Přes pravidelně vznikající prodloužení protrombinového testu (PT) a aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) časně po traumatu, ještě před hemodilucí, kvýznamnému poklesu počtu destiček ale nedochází.[23, 25-26] Trombocytopenie se po traumatu objevuje teprve vlivem hemodiluce a konsumpce.[27-29] Hemodiluce je navozena přesunem tekutiny zbuněk a intersticia do plazmy a dále potencovaná objemovou resuscitací krystaloidy, koloidy a transfúzí erytrocytárních přípravků, resp. plazmy, bez současného/dostatečného převodu destiček.[27-28, 30] Není-li tomu komplexní péčí zabráněno, poruchu hemostázy u pacienta spotraumatickou koagulopatií a trombocytopenií dále prohlubuje těžká hypotermie a acidóza [31-32] a později systémová zánětlivá odpověď organismu na trauma.[22]

Podle Hesse a spol. je koagulopatie vznikající velmi časně po těžkém traumatu výsledkem vystupňované aktivity iniciační fáze plazmatické koagulace. Trauma způsobímnohočetné poškození endotelu sčasnou aktivací faktorů X, II, Va VIII. Hypoperfuze tkání navozená hemoragickým šokem brání odstraňovaní nahromaděného trombinu (FIIa) a vede ke zvýšení jeho vazby na trombomodulin. Takto vzniklý komplex trombin-trombomodulin aktivuje protein C, který působí antikoagulačně (inaktivuje faktory Vaa VIIIa) a profibrinolyticky (tlumí inhibitor aktivátoru plazminogenu-1). Laboratorně se tato koagulopatie projevuje zřetelným a velmi časně vzniklým prodloužením PT a APTT snepatrnými změnami počtu destiček a koncentrace fibrinogenu. Vtéto fázi reakce organismu na trauma nejde o diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC).[22, 33] DIC se vakutní podobě po traumatu objevuje, když mozková tkáň, tuk, plodová voda nebo jiný silný tromboplastin vstoupí do cirkulace. Vsubakutní podobě se rozvíjí jako následek poškození endotelu saktivací koagulace, se vznikem trombotického poškození mikrocirkulace a sakcelerací konsumpce.[29] Tyto skutečnosti je třeba respektovat při volbě optimální léčebné strategie.

Sepse

U sepse dochází pravidelně kaktivaci koagulačních faktorů a destiček. Zatímco viniciální fázi sepse bylo popsáno izolované snížení aktivity FXII, u těžké sepse a především u septického šoku klesá aktivita většiny koagulačních faktorů (manifestovaná prodloužením PT a APTT) a rozvíjí se i trombocytopenie.[1, 34] Příčinou poklesu počtu destiček u sepse je 1) zvýšená konsumpce při rozvinuté diseminované intravaskulární koagulaci, 2) hemodiluce jako následek tekutinové resuscitace vpřípadě septického šoku, 3) snížená produkce vkostní dřeni sčastým podílem hemofagocytózy, 4) destrukce destiček protilátkovým mechanismem, 5) poléková trombocytopenie, případně 6) vystupňovaná sekvestrace destiček ve slezině (u pacientů sportální hypertenzí nebo splenomegalií), resp. 7) pseudotrombocytopenie (viz níže).[1, 35-41]

Diagnostická kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi, sepse, těžké sepse, septického šoku a syndromu multiorgánové dysfunkce[42]

Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) je soubor příznaků univerzální reakce organismu na inzulty infekčního i neinfekčního charakteru. Za SIRS je považován stav, který se projevuje nejméně dvěma následujícími příznaky: 1) teplotou nad 38º C nebo pod 36º C, 2) srdeční frekvencí nad 90/minutu, 3) dechovou frekvencí nad 20/minutu nebo PaCO2 nad 32 mm Hg a 4) počtem leukocytů nad 12×109/l nebo pod 4×109/l nebo více než 10 % nezralých neutrofilů.

Sepse je systémová zánětlivá odpověď vdůsledku potvrzeného infekčního procesu, tzn. Nejméně 2 kritéria SIRS + přítomnost infekce (známkou infekce je přítomnost mikroorganismu vnormálně sterilní tkáni).

Těžká sepse je sepse spojená sorgánovou dysfunkcí, hypoperfuzí tkání nebo hypotenzí.

Septický šok je případ těžké sepse shypotenzí, která nereaguje na adekvátní tekutinovou resuscitaci a u níž jsou přítomny známky hypoperfuze (oligurie, laktátová acidóza, alterace mentálního stavu…). Při léčbě vazopresory nemusí být aktuálně hypotenze, ale při přítomnosti známek hypoperfuze je i takový stav považován za septický šok.

Syndrom multiorgánové dysfunkce (MODS) je stav sporuchou funkce orgánu u kriticky nemocného pacienta, kdy porucha funkce je takového rozsahu, že homeostáza nemůže být zajištěna bez zevní intervence.

Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)

DIC je klinicko-patologický syndrom komplikující řadu onemocnění (viz tabulka 3).[33, 43] Jde o systémovou intravaskulární aktivaci koagulace, která může vést ke vzniku fibrinových sraženin vmikrocirkulaci různých orgánů. Poruchy mikrocirkulace způsobíischemii postižených tkání vedoucí kmultiorgánovému selhání a konsumpce destiček a koagulačních faktorů vmnohočetných mikrotrombech k hypokoagulaci manifestované krvácením.

Klinický obraz: DIC se chová jako trombohemoragický syndrom sdynamicky se měnícím obrazem. Klasická, akutní DIC vzniklá např. vporodnictví má prudký průběh a projevuje se primárně krvácením (64-75%), chronická DIC provázející často chronická nádorová onemocnění mívá převážně trombotické komplikace (7-23%).[44-45]

Tabulka 3: Onemocnění a stavy spouštějící DIC [33, 43]

Sepse a těžká infekce (bez ohledu na mikroorganismus)
Trauma (zvláště polytrauma, neurotrauma, tuková embolizace)
Malignity (myeloproliferace/lymfoproliferace, solidní nádory)
Destruktivní poškození orgánů (např. pankreatitida)
Porodnictví (embolizace plodové vody, abrupce placenty, preeklampsie)
Těžké otravy nebo imunologické reakce (potransfúzní reakce, rejekce transplantátu, uštknutí hady)
Cévní anomálie (syndrom Kasabach-Merrittové, velké cévní aneurysma)
Těžké jaterní selhání

Laboratorní obraz: Pro laboratorní diagnostiku DIC je vzhledem kdynamické a heterogenní povaze tohoto syndromu nezbytné u onemocnění a stavů spotenciálem rozvoje DIC indikovat opakované vyšetřování celého souboru testů (krevní obraz, PT, APTT, fibrinogen, d-dimery). [43] Současné monitorování aktivity antitrombinu a proteinu C má prognostický význam.[46-49] Nejčastější odchylkou je pokles počtu destiček.[44-45, 50-52]

Počet destiček: Trombocytopenie a/nebo jasný trend kpoklesu počtu destiček je senzitivní, ale nespecifický projev DIC.[52] Trombinem indukovaná agregace destiček je hlavní příčinou jejich spotřeby vmnohočetných mikrotrombech, a proto lze podle hloubky poklesu počtu destiček usuzovat naintenzitu generace trombinu, tj. na dynamiku DIC.[4, 53-54] Vpraxi to znamená, že pokračující pokles počtu destiček, byť vreferenčním rozmezí, může být indikátorem aktivní generace trombinu – aktivní DIC, resp. že stabilizace počtu destiček upozorňuje na zastavení novotvorby trombinu – zastavení spotřeby destiček.[43]

Skórovací systémy: Pro diagnostiku rozvinuté DIC se doporučuje používat skórovací systémy Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) [43, 55-56] nebo japonského Ministerstva pro zdravotnictví a prosperitu (JMHW) [52] (viz tabulka 4). Skórovaní systémy nejsou dostatečně senzitivní pro doposud nerozvinutou DIC, přitom právě časná identifikace nerozvinuté DIC může zlepšit výsledky péče o kriticky nemocné. ISTH proto navrhuje vtěchto případech používat skórovací systém pro nerozvinutou DIC svědomím skutečnosti, že validace tohoto přístupu zatím není ukončena (viz tabulka 5).[49, 55] Skórovací systém Japonské společnosti pro akutní medicínu (JAAM) se zdá být citlivější než systém ISTH.[57-61]

Tabulka 4: Skórovací systémy pro diagnostiku rozvinuté DIC [52, 55]

Skórovaní systém pro rozvinutou DIC dle JMHW Skórovaní systém pro rozvinutou DIC dle ISTH
Počet destiček (x109/l) ≤50 3 ≤50 2
50-80 2 50-100 1
80-120 1 ≥100 0
≥120 0
Protrombinový čas (PT) PT-INR Prodloužení PT
≥1,67 2 ≥6 s 2
1,25-1,67 1 3-6 s 1
≤1,25 0 ≤3 s 0
Fibrinogen (g/l) ≤1,0 2 ≤1,0 1
1,0-1,5 1 ≥1,0 0
≥1,5 0
Známky přítomnosti fibrinu FDP (mg/l) D-dimery
≥40 3 Silně zvýšené 3
20-40 2 Středně zvýšené 2
10-20 1 V referenčních mezích 0
≤10 0
Příznaky a onemocnění srizikem rozvoje DIC Krvácivé projevy nezávisle na základním onemocnění a/nebo orgánová dysfunkce 1 Onemocnění spotenciálem rozvoje DIC Nutné pro diagnostiku DIC
Průkaz DIC Sedm bodů a více Pět bodů a více

  • ≥5 bodů – opakovat testy denně
  • <5 bodů – pravděpodobně nerozvinutá DIC, opakovat další 1-2 dny

Tabulka 5: Skórovací systém pro diagnostiku nerozvinuté DIC[49, 55]

Skórovaní systém pro nerozvinutou DIC dle ISTH
Počet destiček (x109/l) ≤100 1 + Vzestup -1
≥100 0 Stabilní stav 0
Pokles 1
Prodloužení protrombinového času (PT) ≥3 s 1 + Pokles -1
≤3 s 0 Stabilní stav 0
Vzestup 1
D-dimery Zvýšené 1 + Pokles -1
Nezvýšené 0 Stabilní stav 0
Vzestup 1
Onemocnění srizikem rozvoje DIC Ano 2
Ne 0
Antitrombin (%) ≤70 1
≥70 -1
Průkaz DIC Pět a více bodů

Pseudotrombocytopenie

Pseudotrombocytopenie je falešně nízký počet krevních destiček stanovený in vitro, který neodpovídá skutečnému počtu destiček cirkulujících vkrvi. Příčinou je shlukování destiček vodběrové zkumavce díky 1) protilátkám závislým na ethylenediaminetetraoctové kyselině (EDTA, častěji u pacientů stěžkou sepsí, autoimunním nebo jaterním onemocněním)[35] nebo 2) díky nedostatečné antikoagulaci.[41] Hematologické analyzátory nemusejí takto vzniklé shluky destiček rozpoznat, u některých vzorků zařazují jednotlivé shluky mezi červené krvinky nebo leukocyty a vydávají výsledek s falešně nízkým počtem trombocytů. Moderní analyzátory na přítomnost shluků destiček upozorňují.[35, 62-63] Vklinické praxi lze na pseudotrombocytopenii usuzovat vsituacích, kdy klinický obraz neodpovídá výsledku vyšetření počtu destiček. Snadno lze shluky destiček prokázat prohlédnutím nátěru periferní krve vmikroskopu. Přesný počet destiček lze zpravidla určit vyšetřením nového vzorku krve odebrané do zkumavky s alternativním protisrážlivým roztokem – heparinem nebo citrátem (díky většímu objemu citrátu než EDTA dojde knaředění počtu destiček, a proto je nutné naměřený počet destiček vynásobit indexem 1,1).[64]

Poléková trombocytopenie

Přestože jsou léky častou příčinou akutní, imunitně podmíněné trombocytopenie dospělých pacientů, poléková etiologie nebývá vdobě diagnózy často správně rozpoznána. Na JIP bývá poléková trombocytopenie přehlédnuta, protože se zpravidla vyvíjí až 1-2 týdny po zahájení farmakoterapie, protože nemá specifické klinické projevy a protože u kriticky nemocných je mnoho dalších důvodů pro rozvoj trombocytopenie.[65-67] Správná diagnóza je přitom velmi užitečná, protože problém může být vyřešen jednoduchým ukončením podávání léku a recidivě může být zabráněno vyvarováním se opakovaného podávání léčiva.[41, 67]

Většina případů polékové trombocytopenie je zapříčiněna na léku závislými protilátkami, které těsně korespondují se strukturou léku a za jeho přítomnosti se pevně svou F(ab) doménou vážou na glykoproteiny destičkové membrány.[65-66] Typicky se polékové trombocytopenie objevují 1-2 týdny po zahájení léčby novým lékem nebo náhle po jednotlivé dávce léku, který byl vminulosti podáván intermitentně. Těžká trombocytopenie se může objevit bezprostředně po prvním podání antitrombotik blokujících vazbu fibrinogenu na destičkový glykoproteinový komplex IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), jako jsou abciximab, tirofiban a eptifibatid. Počet destiček se začne upravovat obvykle 1-2 dny po přerušení léčby a typicky se znormalizuje během týdne.[67] Seznam léků srizikem rozvoje trombocytopenie obvykle používaných na JIP je uveden vtabulce 6 [41] a neustále aktualizovaná databáze léků spotenciálem rozvoje polékové trombocytopenie je kdispozici na www.ouhsc.edu/platelets [67].

Tabulka 6: Necytostatická léčiva srizikem rozvoje trombocytopenie používaná rutinně na JIP [41]

Léky Mechanismus vzniku
Antimikrobiální léčiva Peniciliny Hapten-dependentní protilátky
Vankomycin Na léku závislé protilátky
Linezolid Myelosuprese
Daptomycin Neznámý
Meropenem Interference smetabolismem folátu (inhibice dihydroofolát reduktázy a/nebo na léku závislé protilátky
Trimethoprim/sulfamethoxazol Interference smetabolismem folátu (inhibice dihydroofolát reduktázy a/nebo na léku závislé protilátky
Nitrofurantoin Neznámý
Ganciklovir Neznámý
Valganciklovir Neznámý
Flukonazol Neznámý
Rifampicin Neznámý
Hepariny Nefrakcionovaný heparin Tvorba imunních komplexů sdestičkovým faktorem 4
Enoxaparin Tvorba imunních komplexů sdestičkovým faktorem 4
Salicyláty a nesteroidní antiflogistika Aspirin Na léku závislé protilátky
Diclofenac Na léku závislé protilátky
Ibuprofen Na léku závislé protilátky
Inhibitory glykoproteinového komplexu IIb/IIIa

a

tienopyridiny

Abciximab Preexistující protilátky proti myší části molekuly
Tirofibam Reakce sgylkoproteinem IIb/IIIa indukující neoepitop
Eptifibatid Reakce sgylkoproteinem IIb/IIIa indukující neoepitop
Ticlopidin Trombotické mikroangiopatie
Clopidogrel Trombotické mikroangiopatie
Antiarytmika Prokainamid Indukce tvorby autoprotilátek
Amiodaron Na léku závislé protilátky/granulomy kostní dřeně
Antiepileptika Valproát Na léku závislé protilátky
Carbamazepin Na léku závislé protilátky
Phenytoin Na léku závislé protilátky
Ostatní Dioxin Neznámý
Furosemid Na léku závislé protilátky
Thiazidová diuretika Na léku závislé protilátky
Haloperidol Neznámý
Morfin Na léku závislé protilátky

Heparinem indukovaná trombocytopenie

Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) je klinicko-patologický syndrom, který se obvykle projevuje 1) jinak nevysvětleným poklesem počtu destiček o více než 50 % (vzhledem k hodnotě před podáním heparinu, přitom nadir počtu destiček nemusí být pod hodnotou 150×109/l) během 2. týdne léčby heparinem, 2) převážně žilní, ale i tepennou trombózou, 3) kožní lézí vmístě s.c. aplikace heparinů nebo 4) akutní anafylaktoidní reakcí (horečka, svědění, tachykardie, hypertenze, dušnost, srdeční zástava apod.) po i.v. bolusu heparinu.[68-69] Jde o protilátkami navozený nežádoucí účinek heparinu. Nejvýznamnějším antigenem je na destičkách lokalizovaný komplex destičkového faktoru 4 (PF4) sheparinem. Výsledkem je nekontrolovaná aktivace a agregace destiček sintravaskulárním uvolňováním prokoagulačních mikropartikulí, které akcelerují generaci trombinu. Trombocytopenie tedy není navozena imunitně podmíněnou fagocytózou retikuloendotelem, ale intravaskulární konsumpcí. Hloubka trombocytopenie koreluje srizikem trombotických komplikací.[70]

Laboratorní testování spočívá 1) vdetekci protilátek vázajících komplex PF4/heparin a 2) vprůkazu na heparinu závislé aktivace destiček sérem pacienta. Klasické aktivační testy jsou serotonin release assay (SRA) a heparinem indukovaná aktivace destiček (HIPA) používající proprané trombocyty. Citlivost těchto testů je stejně jako citlivost polyspecifických imunologických testů (IgG/A/M) a IgG specifických enzymo-imunoesejí (EIA) vysoká až 99 %, a proto mohou být tyto testy používány kvyloučení HIT (vysoká negativní prediktivní hodnota). Poměr senzitivita/specificita je nejvyšší u funkčních testů (specificita funkčních testů používajících proprané destičky je 95-99 %, polyspecifických IgG/A/M jen 50-75 % a IgG EIA 55-90%).[71]

Pro diagnózu je nutné stanovení pravděpodobnosti HIT podle klinických projevů (4T skóre) [72] a průkaz protilátek aktivujících destičky (funkční HIT testy) nebo silnou pozitivitu imunologických testů.[73]

Tabulka 7: Stanovení pravděpodobnosti HIT – 4T skóre [72]

4T 2 body 1 bod 0 bodů
Trombocytopenie Pokles počtu destiček o >50% a nadir destiček ≥20* Pokles destiček 30-50% nebo nadir destiček 10-19 Pokles destiček <30% nebo nadir destiček <10
Doba poklesu počtu destiček Zřejmá manifestace mezi 5. až 10. dnem nebo pokles destiček ≤1 den (při aplikaci heparinu během předchozích 30 dní) Pokles 5-10 den, ale ne zřejmý (např. chybí stanovení destiček); rozvoj po 10 dni; nebo pokles ≤1 den (při aplikaci heparinu před 30-100 dny) Pokles počtu destiček během <4 dní bez anamnézy předchozí aplikace heparinu
Trombóza nebo jiná komplikace Nová potvrzená trombóza; kožní nekróza§; akutní systémová reakce po i.v. aplikaci bolusu nefrakcionovaného heparinu Progresivní nebo opakovaná trombóza; nenekrozující (erytematózní) kožní léze§; suspektní trombóza (neověřená)** Není
Jiná příčina trombocytopenie Není přítomna Je možnᆆ Je zřejmᆆ
*Greifswald, Německo (GW): pokles destiček >50 % nebo nadir 20-100; Hamilton, Kanada (ne GW): pokles destiček >50 % 1, raději než 2 body.

GW: rozvoj ve dnech 5-14 (spíše než 5-10); pokles destiček během 1. dne (při podání heparinu vposledních 100 dnech).

GW: vznik po 14 dnech.

§Kožní nekróza vmístě aplikace heparinu.

Progrese představuje objektivně dokumentovaný nárůst velikosti trombu (obvykle prodloužení hluboké trombózy podle ultrazvuku); rekurence představuje nově vzniklý tromboembolus vpůvodně postižené oblasti (obvykle nový defekt perfuze u pacienta spředchozí plicní embolizací).

**dle GW suspektní, neověřená trombóza není vdiagnostických kritériích obsažena.

††Označení existence jiné příčiny trombocytopenie jako možné nebo jisté je na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.

Diagnostický algoritmus: 1) Stanovení pravděpodobnosti HIT spomocí 4T skóre (viz tabulka 7). Pacient snízkou pravděpodobností (skóre ≤3) nevyžaduje další testování a léčba heparinem může pokračovat. 2) Je-li EIA negativní, HIT je velmi nepravděpodobná a léčba heparinem může pokračovat. Pozitivní výsledek skríningu EIA upozorňuje na přítomnost anti-PF4/heparin protilátek. Je-li IgG EIA slabě pozitivní (OD < 1,0), protilátky pravděpodobně nemohou aktivovat destičky. Není-li reaktivita protilátek in vitro inhibována heparinem, HIT je velmi nepravděpodobná a léčba heparinem může pokračovat. 3) IgG EIA sOD > 1,0 upozorňuje na zvýšené riziko aktivace destiček protilátkami. Vpřípadě pozitivity funkčních testů spoužitím séra pacienta stakovým výsledem IgG EIA je pravděpodobnost HIT velmi vysoká. Negativní funkční test pravděpodobnost HIT snižuje a léčba heparinem může pokračovat. 4) Přehodnocení klinického stavu má podpořit konečnou konfirmaci HIT nebo vyloučení diagnózy.[70]

Profylaxe nebo léčba nízkomolekulárními hepariny může, sponěkud menší frekvencí, také vést krozvoji HIT [74] a nově byla popsána trombocytopenie strombózou i po léčbě fondaparinuxem [75] a eptifibatidem [76].

Imunitní trombocytopenie

Dalším mechanismem, který pravděpodobně může u kriticky nemocných, zvláště septických pacientů, vést ktrombocytopenii, je vliv destičkových protilátek (PAIgG).[1, 77-79] Problémem PAIgG je ale nedostatečná specificita, protože zvýšený titr těchto protilátek byl prokázán jak u imunních, tak u neimunních trombocytopenií.[80-81] Pro zvýšení specificity testování destičkových autoprotilátek při diagnostice imunitní trombocytopenie je vhodné doplnit/nahradit skríningové vyšetření destičkových protilátek PAIgG provedením specifických testů na autoprotilátky zaměřené proti epitopům lokalizovaným na destičkových glykoproteinech IIb/IIIa, Ib/IX, případně Ia/IIa.[82] Průkaz specifických destičkových protilátek je u pacientů se sekundární imunitní trombocytopenií častý (až 83 %, signifikantně častější než u idiopatické imunitní trombocytopenie, kde se objevuje jen ve 48 %) [82] a stanovení specifických protilátek u kriticky nemocných snevyjasněnou trombocytopenií může přispět ke zpřesnění péče.[83]

Trombotické mikroangiopatie

Trombotické mikroangiopatie (TMA) je označením skupiny onemocnění definovaných poškozením endotelu sintravaskulární agregací destiček a poruchou mikrocirkulace sčastým rozvojem multiorgánového selhání.[84-86] Patří sem trombotická trombocytopenická purpura (TTP), hemolyticko-uremický syndrom (HUS), preeklampsie a HELLP syndrom (HaemolysisElevated Liver enzymes, Low Platelets).[87] Obraz trombotické mikroangiopatie mívá i katastrofický antifosfolipidový syndrom.

Trombotická trombocytopenická purpura je vzácný syndrom, který je ale třeba velmi rychle rozpoznat a léčit, protože odklad adekvátní terapie (výměnných plazmaferéz) představuje pro pacienty významné zhoršení prognózy.[88] Pro diagnózu TTP stačí náhlý vznik těžké trombocytopenie a mikroangiopatické hemolytické anemie (hemolytická anemie se zvýšením počtu schistocytů nad 4 % a negativním přímým antiglobulinovým testem). Vtypických případech se objevují fluktující neurologické projevy (od bolestí hlavy přes křeče, přechodné poruchy vědomí až po koma), poruchy funkce ledvin a horečka. Klasifikace TTP je vtabulce 8.[87, 89] Příčinou je porucha štěpení velkých multimerů von Willebrandova faktoru vedoucí khyperagregaci destiček stvorbou mikrotrombů poškozujících mikrocirkulaci predominantně mozku a ledvin. Vrámci laboratorní diagnostiky lze vystačit sprovedením 1) krevního obrazu (trombocytopenie, anemie, zvýšené retikulocyty a schistocyty), 2) základních koagulačních testů, antitrombinu a d-dimerů (diferenciální diagnostika konsumpční koagulopatie), 3) základní biochemie (ionty, urea, kreatinin, „jaterní“ testy, laktátdehydrogenáza, celkový a konjugovaný bilirubin, haptoglobin, moč chemicky a mikroskopicky) a 4) přímého antiglobulinového testu (k vyloučení imunní hemolýzy). Zásadní je, aby diagnóza byla provedena co nejdříve a aby byla léčba výměnnými plazmaferézami nastartována již během prvních 24 hodin od vzniku potíží.[87-88, 90]

Tabulka 8: Klasifikace trombotické trombocytopenická purpury [87]

Vrozená Deficit ADAMTS13 – metalloproteinázy štěpící velké multimery von Willebrandova faktoru
Získaná
  • Akutní, idiopatická TTP
Neidentifikovaný vyvolávací faktor, nerelabuje
  • Sekundární TTP
Léky Hormonální antikoncepce, ticlopidin, cyklosporin A, mitomycin C
Transplantace kostní dřeně
Systémový lupus erytematodes
Malignity
Gravidita
Infekce HIV, E. coli 0157:H7
  • Intermitentní TTP
Rekurentní epizody vnepředvídatelných intervalech

Hemolyticko-uremický syndrom je definován mikroangiopatickou hemolytickou anemií, trombocytopenií a renálním selháním.[91] Kromě toho mohou onemocnění provázet enterokolitida (často onemocnění uvádí), neurologické komplikace, hepatopatie, pankreatopatie nebo kardiální projevy.[87] Klasifikace hemolyticko-uremického syndromu je uvedena vtabulce 9.[87] Vpřípadě epidemické formy dochází kpoškození endotelu verotoxinem (tzv. Shiga toxinem) produkovaným zpravidla E. coli 0157:H7, vpřípadě sporadické formy je u takřka 50 % případů příčinou deficit komplementového faktoru H.[87, 90] Schéma diferenciální diagnostiky TMA je vtabulce 10.[87]

Tabulka 9: Klasifikace hemolyticko-uremického syndromu [87]

Epidemická forma (D+) Většinou sprodromy typu hemoragických průjmů (90 % verotoxin produkující organismy – VTEC, zvláště E. coli0157:H7)
Sporadická forma (D) VTEC jen ve 2-7 % (HIV, Streptococcus pneumonie, Aeromonas hydrophilia, Campylobacter upsaliensis, Capnocytophaga canimorsus, Cytomegalovirus)
Sekundární příčiny HUS Po transplantaci orgánů nebo kostní dřeně
Léky (pentostatin, cyklosporin A, mitomycin C, interferon-β, heroin, chinin)
Systémový lupus erytematodes
Malignity
Gravidita
Vrozený nedostatek nebo funkční porucha faktoru H komplementového systému

Tabulka 10: Diferenciální diagnostika trombotických mikroangiopatií [87]

Diagnóza TTP HUS Pre-eklampsie/ eklampsie HELLP DIC
CNS projevy +++ +/- +/- +/- +/-
Poškození ledvin +/- +++ + + +/-
Horečka +/- -/+ +/-
Poškození jater +/- +/- +/- +++ +/-
Hypertenze -/+ +/- +++ +/-
Hemolýza +++ ++ + ++ +
Trombocytopenie +++ ++ +/- ++ +++
Koagulopatie +/- +/- +++

Preeklampsie je definovaná jako hypertenze, proteinurie a/nebo orgánová dysfunkce vzniklá po 20. týdnu gravidity. Zpravidla se objevuje u nulipar nebo multipar snovým partnerem.[92] Krevní tlak nad 160/110 mm Hg a/nebo proteinurie nad 5 g/den jsou projevy těžké preeklampsie.[93]

Preeklampsie komplikuje 2-5 % všech těhotenství [94], je příčinou trombocytopenie u 16 % všech trombocytopenických gravidit [95], resp. trombocytopenie se vyskytuje u 50 % těhotných žen spreeklampsií [96]. Etiologie není zcela vyjasněná, velmi pravděpodobná je účast genetických dispozic a trombofilie. Hlavní roli hraje generalizovaná aktivace endotelu vedoucí kaktivaci destiček a později i koagulační kaskády vrámci rozvíjející se DIC. Trombocytopenie bývá časný, často první příznak preeklampsie.[96]

HELLP syndrom se objevuje asi u 10 % žen stěžkou preeklampsií [87], obvykle ve třetím trimestru u multipar starších 25 let [96]. Diagnostická kritéria zahrnují 1) mikroangiopatickou hemolytickou anemii (v některých případech může chybět, tzv. ELLP syndrom), 2) elevaci aktivity aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) nad 70 IU/l (1,17 ukat/l) a 3) trombocytopenii pod 100×109/l.[97] Vněkterých případech mohou hypertenze a proteinurie chybět [98] a ve 21 % případů se objevuje DIC [99]. Mezi nejčastější klinické projevy kromě přetrvávající bolesti vepigastriu a pravém podžebří patří nauzea, nevolnost, malátnost, neklid a otoky. Od trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko-uremického syndromu může HELLP syndrom pomoci odlišit nepřítomnost významných neurologických projevů a těžkého selhání ledvin. Schéma diferenciální diagnostiky trombotických mikroangiopatií specifických pro těhotenství je uvedeno vtabulce 10.[92]

Antifosfolipidový syndrom je definován přetrvávající přítomností antifosfolipidových protilátek u pacientů srekurentními žilními nebo tepennými tromboembolickými příhodami a těhotenskými komplikacemi. Trombocytopenie pod 100-150×109/l se objevuje u asi 20 % pacientů sAPS a u 40 % případů APS provázejícího SLE [100-102], zpravidla bývá mírná vrozmezí 100-150×109/l [100-101], jen vmenšině případů pod 50×109/l [100]. Trombocytopenie u těchto pacientů může být podmíněna imunním mechanismem jako u pacientů sITP, současně však se nabízí, že současný výskyt trombocytopenie a trombózy u pacientů sAPS je dán interakcí antifosfolipidových protilátek a destiček vpodmínkách, které vedou kagregaci destiček a ktrombóze.[103]

Katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAPS) je život ohrožující stav charakterizovaný 1) mnohočetnými trombotickými cévními uzávěry, postihující zpravidla drobné cévy srozvojem MODS, 2) velmi prudkým průběhem (zpravidla během 1 týdne) a 3) současným průkazem antifosfolipidových protilátek.[104-105] Patogeneze CAPS není zcela vyjasněná, mortalita je vysoká (kolem 50 %), může však být včasnou a účinnou léčbou (antikoagulace, kortikoidy, výměnná plazmaferéza, i.v. imunoglobuliny) snížena na 20 %.[106] Klinické projevy evidované CAPS registrem jsou uvedeny vtabulce 11 [105], diagnostická kritéria vtabulce 12.[104-105]

Na CAPS je třeba myslet u všech prudce se rozvíjejících kritických stavů snevyjasněným prodloužením APTT, které může být navozeno přítomností antifosfolipidových protilátek. Včasné rozpoznání a zahájení léčby jednoznačně zlepšuje prognózu pacientů.[106]

Tabulka 11: Klinické projevy CAPS vdobě plné manifestace

Periferní trombózy Hluboká žilní trombóza, trombotický uzávěr stehenní tepny, uzávěr radiální tepny, jiných tepen
Postižení mozku Infarkt, encefalopatie, křeče, mikrotrombózy, trombózy mozkových splavů, tranzitorní ischemické ataky
Postižení srdce Léze srdečních chlopní, infarkt myokardu, srdeční selhání, mikrotrombózy, nástěnné tromby
Plicní projevy Syndrom akutní dechové tísně, plicní embolizace, krvácení zplic, mikrotrombózy, plicní edém, infarkty
Břišní projevy Postižení ledvin, jater, sleziny, nadledvin, střev, mezenteria, pankreatu, trombóza portální žíly, trombóza dolní duté žíly
Kožní projevy Livedo retikularis, kožní ulcerace, ischémie prstů, purpura, nekrózy, mikrotrombózy
Ostatní projevy Trombóza retinálních tepen, nekróza kostní dřeně, poškození dělohy, neuropatie, poškození varlat, trombózy retinálních žil, trombotické postižení státnice, vaskulární nekrózy

Tabulka 12: Diagnostická kritéria CAPS jsou uvedena [104-105]

1. Postižení ≥3 orgánů, orgánových systémů nebo tkání (obvykle potvrzené zobrazovacími metodami; postižení ledvin je definované jako vzestup koncentrace kreatininu o 50 %, těžká arteriální hypertenze nebo proteinurie)
2. Vývoj projevů současně v intervalu 1 týdne a méně
3. Histopatologické potvrzení okluze drobných cév ve ≥1 orgánu nebo tkáni (potvrzení trombózy je nutné, protože je možná koexistence vaskulitidy)
4. Laboratorní průkaz přítomnosti antifosfolipidových protilátek
Definitivní diagnóza = 4 kritéria
Pravděpodobná diagnóza při splnění následujících kombinací

  • 2 + 3 + 4 kritéria a postižení 2 orgánů, orgánových systémů nebo tkání
  • 1 + 2 + 3 kritéria (bez potvrzení přítomnosti antifosfolipidových protilátek po 6ti, resp. 12-ti týdnech, díky úmrtí pacienta)
  • 1 + 3 + 4 kritéria a rozvoj 3. příhody od druhého týdne do jednoho měsíce od počátku potíží přes zavedenou antikoagulaci

Diferenciální diagnostika trombocytopenie u kriticky nemocných pacientů

Rychlou orientaci lze provést již na počátku hospitalizace. Předně je třeba u pacientů slaboratorním nálezemsníženého počtu destiček vyloučit pseudotrombocytopenii a poté zhodnotit všechny dostupné laboratorní výsledky scílem definovat, kdy skutečná trombocytopenie vznikla. Jiná je etiologie trombocytopenie vzniklé před hospitalizací, jiná během ní (viz schéma 1). U kriticky nemocných pacientů je nutné mít na paměti, že prognosticky významný je i pokles destiček o 30-50 %, přičemž výsledná hodnota počtu destiček nemusí být vtrombocytopenických hodnotách.[2-3, 7, 11]

Schéma 1: Úvodní orientace

U kriticky nemocného pacienta je nutné opakované klinické a laboratorní monitorování (zhematologického hlediska krevního obrazu a koagulačních testů) scílem včas identifikovat nejvýznamnější příčiny a typy trombocytopenie (viz schéma 2). Těsná spolupráce intenzivisty shematologem může být nepochybně velmi užitečná.

Schéma 2: Diferenciální diagnostika trombocytopenie u kriticky nemocných pacientů

Závěr

Pokles počtu krevních destiček je velmi častý nález u kriticky nemocných pacientů smnohočetnými příčinami a prokázaným prognostickým významem i vsituacích, kdy se absolutní počty destiček nepohybují vtrombocytopenických hodnotách. Dobré výsledky péče jsou možné, jen je-li diagnosticky a terapeuticky postupováno komplexně a vněkterých klinických situacích dostatečně razantně.

Literatura

  1. Stephan F, Hollande J, Richard O, et al. Thrombocytopenia in a surgical ICU. Chest 1999; 115(5): 1363-70.
  2. Vanderschueren S, De Weerdt A, Malbrain M, et al. Thrombocytopenia and prognosis in intensive care. Crit Care Med 2000; 28(6): 1871-6.
  3. Strauss R, Wehler M, Mehler K, et al. Thrombocytopenia in patients in the medical intensive care unit: bleeding prevalence, transfusion requirements, and outcome. Crit Care Med 2002; 30(8): 1765-71.
  4. Akca S, Haji-Michael P, de Mendonca A, et al. Time course of platelet counts in critically ill patients. Crit Care Med 2002; 30(4): 753-6.
  5. Shalansky S J, Verma A K, Levine M, et al. Risk markers for thrombocytopenia in critically ill patients: a prospective analysis. Pharmacotherapy 2002; 22(7): 803-13.
  6. Crowther M A, Cook D J, Meade M O, et al. Thrombocytopenia in medical-surgical critically ill patients: prevalence, incidence, and risk factors. J Crit Care 2005; 20(4): 348-53.
  7. Moreau D, Timsit J F, Vesin A, et al. Platelet count decline: an early prognostic marker in critically ill patients with prolonged ICU stays. Chest 2007; 131(6): 1735-41.
  8. Hanes S D, Quarles D A, Boucher B A. Incidence and risk factors of thrombocytopenia in critically ill trauma patients. Ann Pharmacother 1997; 31(3): 285-9.
  9. Mercer K W, Gail Macik B,Williams M E. Hematologic disorders in critically ill patients. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27(3): 286-96.
  10. Kinasewitz G T, Yan S B, Basson B, et al. Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism [ISRCTN74215569]. Crit Care 2004; 8(2): R82-90.
  11. Nijsten M W, ten Duis H J, Zijlstra J G, et al. Blunted rise in platelet count in critically ill patients is associated with worse outcome. Crit Care Med 2000; 28(12): 3843-6.
  12. Spahn D R, Cerny V, Coats T J, et al. Management of bleeding following major trauma: a European guideline. Crit Care 2007; 11(1): R17.
  13. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, et al. The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto. N Engl J Med 1997; 337(26): 1870-5.
  14. Wandt H, Frank M, Ehninger G, et al. Safety and cost effectiveness of a 10 x 10(9)/L trigger for prophylactic platelet transfusions compared with the traditional 20 x 10(9)/L trigger: a prospective comparative trial in 105 patients with acute myeloid leukemia. Blood 1998; 91(10): 3601-6.
  15. Schiffer C A, Anderson K C, Bennett C L, et al. Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19(5): 1519-38.
  16. Stanworth S J, Hyde C, Brunskill S, et al. Platelet transfusion prophylaxis for patients with haematological malignancies: where to now? Br J Haematol 2005; 131(5): 588-95.
  17. Slichter S J. Evidence-based platelet transfusion guidelines. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 172-8.
  18. Tosetto A, Balduini C L, Cattaneo M, et al. Management of bleeding and of invasive procedures in patients with platelet disorders and/or thrombocytopenia: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res 2009; 124(5): e13-8.
  19. Cosmi B, Alatri A, Cattaneo M, et al. Assessment of the risk of bleeding in patients undergoing surgery or invasive procedures: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res 2009; 124(5): e6-e12.
  20. Bernard G R, Vincent J L, Laterre P F, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344(10): 699-709.
  21. Bernard G R. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31(1 Suppl): S85-93.
  22. Hess J R, Brohi K, Dutton R P, et al. The coagulopathy of trauma: a review of mechanisms. J Trauma 2008; 65(4): 748-54.
  23. Brohi K, Cohen M J, Ganter M T, et al. Acute traumatic coagulopathy: initiated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? Ann Surg 2007; 245(5): 812-8.
  24. Niles S E, McLaughlin D F, Perkins J G, et al. Increased mortality associated with the early coagulopathy of trauma in combat casualties. J Trauma 2008; 64(6): 1459-63; discussion 1463-5.
  25. Brohi K, Singh J, Heron M, et al. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003; 54(6): 1127-30.
  26. MacLeod J B, Lynn M, McKenney M G, et al. Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Trauma 2003; 55(1): 39-44.
  27. Ho AM K M, Dion PW. Are we giving enough coagulation factors during major trauma resuscitation? Am J Surg 2005; 190(3): 479-84.
  28. Brummel-Ziedins K, Whelihan M F, Ziedins E G, et al. The resuscitative fluid you choose may potentiate bleeding. J Trauma 2006; 61(6): 1350-8.
  29. Hess J R, Lawson J H. The coagulopathy of trauma versus disseminated intravascular coagulation. J Trauma 2006; 60(6 Suppl): S12-9.
  30. Malone D L, Hess J R,Fingerhut A. Massive transfusion practices around the globe and a suggestion for a common massive transfusion protocol. J Trauma 2006; 60(6 Suppl): S91-6.
  31. Meng Z H, Wolberg A S, Monroe D M, 3rd, et al. The effect of temperature and pH on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high-dose factor VIIa in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003; 55(5): 886-91.
  32. Wolberg A S, Meng Z H, Monroe D M, 3rd, et al. A systematic evaluation of the effect of temperature on coagulation enzyme activity and platelet function. J Trauma 2004; 56(6): 1221-8.
  33. Levi M. Disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2007; 35(9): 2191-5.
  34. Mavrommatis A C, Theodoridis T, Orfanidou A, et al. Coagulation system and platelets are fully activated in uncomplicated sepsis. Crit Care Med 2000; 28(2): 451-7.
  35. Berkman N, Michaeli Y, Or R, et al. EDTA-dependent pseudothrombocytopenia: a clinical study of 18 patients and a review of the literature. Am J Hematol 1991; 36(3): 195-201.
  36. Francois B, Trimoreau F, Vignon P, et al. Thrombocytopenia in the sepsis syndrome: role of hemophagocytosis and macrophage colony-stimulating factor. Am J Med 1997; 103(2): 114-20.
  37. Stephan F, Thioliere B, Verdy E, et al. Role of hemophagocytic histiocytosis in the etiology of thrombocytopenia in patients with sepsis syndrome or septic shock. Clin Infect Dis 1997; 25(5): 1159-64.
  38. Drews R E. Critical issues in hematology: anemia, thrombocytopenia, coagulopathy, and blood product transfusions in critically ill patients. Clin Chest Med 2003; 24(4): 607-22.
  39. Zeerleder S, Voves C,Wuillemin W A. Comment on hemostatic markers and the sepsis-related organ failure assessment score in patients with disseminated intravascular coagulation in an intensive care unit by Okabayashi et al. Am J Hematol 2005; 79(4): 344.
  40. Levi M, Opal S M. Coagulation abnormalities in critically ill patients. Crit Care 2006; 10(4): 222.
  41. Rice T W,Wheeler A P. Coagulopathy in critically ill patients: part 1: platelet disorders. Chest 2009; 136(6): 1622-30.
  42. Bone R C, Balk R A, Cerra F B, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101(6): 1644-55.
  43. Levi M, Toh C H, Thachil J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2009; 145(1): 24-33.
  44. Al-Mondhiry H. Disseminated intravascular coagulation: experience in a major cancer center. Thromb Diath Haemorrh 1975; 34(1): 181-93.
  45. Siegal T, Seligsohn U, Aghai E, et al. Clinical and laboratory aspects of disseminated intravascular coagulation (DIC): a study of 118 cases. Thromb Haemost 1978; 39(1): 122-34.
  46. Fourrier F, Chopin C, Goudemand J, et al. Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies. Chest 1992; 101(3): 816-23.
  47. Mesters R M, Mannucci P M, Coppola R, et al. Factor VIIa and antithrombin III activity during severe sepsis and septic shock in neutropenic patients. Blood 1996; 88(3): 881-6.
  48. Faust S N, Levin M, Harrison O B, et al. Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med 2001; 345(6): 408-16.
  49. Egi M, Morimatsu H, Wiedermann C J, et al. Non-overt disseminated intravascular coagulation scoring for critically ill patients: the impact of antithrombin levels. Thromb Haemost 2009; 101(4): 696-705.
  50. Spero J A, Lewis J H, Hasiba U. Disseminated intravascular coagulation. Findings in 346 patients. Thromb Haemost 1980; 43(1): 28-33.
  51. Wilde J, Kitchen S, Kinsey S, et al. Plasma D-dimer levels and their relationship to serum fibrinogen/fibrin degradation products in hypercoagulable states. Br J Haematol 1989; 71(1): 65-70.
  52. Wada H, Gabazza E C, Asakura H, et al. Comparison of diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation (DIC): diagnostic criteria of the International Society of Thrombosis and Hemostasis and of the Japanese Ministry of Health and Welfare for overt DIC. Am J Hematol 2003; 74(1): 17-22.
  53. Neame P B, Kelton J G, Walker I R, et al. Thrombocytopenia in septicemia: the role of disseminated intravascular coagulation. Blood 1980; 56(1): 88-92.
  54. Ten Cate H. Trombocytopenia: one of the markers of disseminated intravascular coagulation. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33(5-6): 413-6.
  55. Taylor F B, Jr., Toh C H, Hoots W K, et al. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001; 86(5): 1327-30.
  56. Toh C H, Hoots W K. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost 2007; 5(3): 604-6.
  57. Gando S, Wada H, Asakura H, et al. Evaluation of new Japanese diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation in critically ill patients. Clin Appl Thromb Hemost 2005; 11(1): 71-6.
  58. Gando S, Iba T, Eguchi Y, et al. A multicenter, prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients: comparing current criteria. Crit Care Med 2006; 34(3): 625-31.
  59. Gando S, Saitoh D, Ogura H, et al. Natural history of disseminated intravascular coagulation diagnosed based on the newly established diagnostic criteria for critically ill patients: results of a multicenter, prospective survey. Crit Care Med 2008; 36(1): 145-50.
  60. Sawamura A, Hayakawa M, Gando S, et al. Application of the Japanese Association for Acute Medicine disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for patients at an early phase of trauma. Thromb Res 2009; 124(6): 706-10.
  61. Gando S, Saitoh D, Ogura H, et al. Disseminated intravascular coagulation (DIC) diagnosed based on the Japanese Association for Acute Medicine criteria is a dependent continuum to overt DIC in patients with sepsis. Thromb Res 2009; 123(5): 715-8.
  62. Payne B A, Pierre R V. Pseudothrombocytopenia: a laboratory artifact with potentially serious consequences. Mayo Clin Proc 1984; 59(2): 123-5.
  63. Schrezenmeier H, Muller H, Gunsilius E, et al. Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995; 73(3): 506-13.
  64. Sachova L, Urgasova A,Gumulec J. [Laboratory procedures following thrombocytopenia diagnosis]. Vnitr Lek 2009; 55(3): 290-4.
  65. Aster R H, Bougie D W. Drug-induced immune thrombocytopenia. N Engl J Med 2007; 357(6): 580-7.
  66. Aster R H, Curtis B R, McFarland J G, et al. Drug-induced immune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis, and management. J Thromb Haemost 2009; 7(6): 911-8.
  67. George J N, Aster R H. Drug-induced thrombocytopenia: pathogenesis, evaluation, and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: 153-8.
  68. Warkentin T E, Chong B H, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: towards consensus. Thromb Haemost 1998; 79(1): 1-7.
  69. Arepally G M,Ortel T L. Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006; 355(8): 809-17.
  70. Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009; 7 Suppl 1: 9-12.
  71. Warkentin T E, Sheppard J A, Moore J C, et al. Laboratory testing for the antibodies that cause heparin-induced thrombocytopenia: how much class do we need? J Lab Clin Med 2005; 146(6): 341-6.
  72. Lo G K, Juhl D, Warkentin T E, et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006; 4(4): 759-65.
  73. Pouplard C, Gueret P, Fouassier M, et al. Prospective evaluation of the ‘4Ts’ score and particle gel immunoassay specific to heparin/PF4 for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2007; 5(7): 1373-9.
  74. Martel N, Lee J, Wells P S. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis. Blood 2005; 106(8): 2710-5.
  75. Rota E, Bazzan M, Fantino G. Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin (LMWH)-induced heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Thromb Haemost 2008; 99(4): 779-81.
  76. Gao C, Boylan B, Bougie D, et al. Eptifibatide-induced thrombocytopenia and thrombosis in humans require FcgammaRIIa and the integrin beta3 cytoplasmic domain. J Clin Invest 2009; 119(3): 504-11.
  77. Kelton J G, Neame P B, Gauldie J, et al. Elevated platelet-associated IgG in the thrombocytopenia of septicemia. N Engl J Med 1979; 300(14): 760-4.
  78. van der Lelie J, van der Plas-Van Dalen C M,von dem Borne A E. Platelet autoantibodies in septicaemia. Br J Haematol 1984; 58(4): 755-60.
  79. Stephan F, Cheffi M A, Kaplan C, et al. Autoantibodies against platelet glycoproteins in critically ill patients with thrombocytopenia. Am J Med 2000; 108(7): 554-60.
  80. Mueller-Eckhardt C, Kayser W, Mersch-Baumert K, et al. The clinical significance of platelet-associated IgG: a study on 298 patients with various disorders. Br J Haematol 1980; 46(1): 123-31.
  81. Kelton J G, Murphy W G, Lucarelli A, et al. A prospective comparison of four techniques for measuring platelet-associated IgG. Br J Haematol 1989; 71(1): 97-105.
  82. Fabris F, Scandellari R, Randi M L, et al. Attempt to improve the diagnosis of immune thrombocytopenia by combined use of two different platelet autoantibodies assays (PAIgG and MACE). Haematologica 2002; 87(10): 1046-52.
  83. Cines D B, Liebman H, Stasi R. Pathobiology of secondary immune thrombocytopenia. Semin Hematol 2009; 46(1 Suppl 2): S2-14.
  84. Mayer S A, Aledort L M. Thrombotic microangiopathy: differential diagnosis, pathophysiology and therapeutic strategies. Mt Sinai J Med 2005; 72(3): 166-75.
  85. Nguyen T C, Carcillo J A. Bench-to-bedside review: thrombocytopenia-associated multiple organ failure-a newly appreciated syndrome in the critically ill. Crit Care 2006; 10(6): 235.
  86. Gando S. Microvascular thrombosis and multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med 2010; 38(2 Suppl): S35-42.
  87. Allford S L, Hunt B J, Rose P, et al. Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br J Haematol 2003; 120(4): 556-73.
  88. Pereira A, Mazzara R, Monteagudo J, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome: a multivariate analysis of factors predicting the response to plasma exchange. Ann Hematol 1995; 70(6): 319-23.
  89. Crowther M A, George J N. Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2008 update. Cleve Clin J Med 2008; 75(5): 369-75.
  90. Sadler J E. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a moving target. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006: 415-20.
  91. Gasser C, Gautier E, Steck A, et al. [Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia.]. Schweiz Med Wochenschr 1955; 85(38-39): 905-9.
  92. McCrae K R, Bussel J B, Mannucci P M, et al. Platelets: an update on diagnosis and management of thrombocytopenic disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2001: 282-305.
  93. Rath W, Fischer T. The diagnosis and treatment of hypertensive disorders of pregnancy: new findings for antenatal and inpatient care. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(45): 733-8.
  94. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183(1): S1-S22.
  95. Sainio S, Kekomaki R, Riikonen S, et al. Maternal thrombocytopenia at term: a population-based study. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79(9): 744-9.
  96. McCrae K R, Samuels P, Schreiber A D. Pregnancy-associated thrombocytopenia: pathogenesis and management. Blood 1992; 80(11): 2697-714.
  97. Sibai B M. The HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): much ado about nothing? Am J Obstet Gynecol 1990; 162(2): 311-6.
  98. Martin J N, Jr., Files J C, Blake P G, et al. Plasma exchange for preeclampsia. I. Postpartum use for persistently severe preeclampsia-eclampsia with HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 1990; 162(1): 126-37.
  99. Sibai B M, Ramadan M K, Usta I, et al. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993; 169(4): 1000-6.
  100. Finazzi G. The Italian Registry of Antiphospholipid Antibodies. Haematologica 1997; 82(1): 101-5.
  101. Cuadrado M J, Mujic F, Munoz E, et al. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 1997; 56(3): 194-6.
  102. Cervera R, Piette J C, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46(4): 1019-27.
  103. Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: 233-9.
  104. Asherson R A, Cervera R, de Groot P G, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003; 12(7): 530-4.
  105. Cervera R, Font J, Gomez-Puerta J A, et al. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2005; 64(8): 1205-9.
  106. Espinosa G, Bucciarelli S, Asherson R A, et al. Morbidity and mortality in the catastrophic antiphospholipid syndrome: pathophysiology, causes of death, and prognostic factors. Semin Thromb Hemost 2008; 34(3): 290-4.
  107. Cohen A M, Cycowitz Z, Mittelman M, et al. The incidence of pseudothrombocytopenia in automatic blood analyzers. Haematologia (Budap) 2000; 30(2): 117-21.
  108. Ledgerwood A M, Lucas C E. A review of studies on the effects of hemorrhagic shock and resuscitation on the coagulation profile. J Trauma 2003; 54(5 Suppl): S68-74.
  109. Verma A K, Levine M, Shalansky SJ, et al. Frequency of heparin-induced thrombocytopenia in critical care patients. Pharmacotherapy 2003; 23(6): 745-53.
  110. Gettings E M, Brush K A, Van Cott E M, et al. Outcome of postoperative critically ill patients with heparin-induced thrombocytopenia: an observational retrospective case-control study. Crit Care 2006; 10(6): R161.
  111. Kuitunen A, Suojaranta-Ylinen R, Raivio P, et al. Heparin-induced thrombocytopenia following cardiac surgery is associated with poor outcome. J Cardiothorac Vasc Anesth 2007; 21(1): 18-22.

Prim. MUDr. Jaromír Gumulec
Přednosta Ústavu klinické hematologie FN Ostrava
17. listopadu 1790
708 52 Ostrava – Poruba
e-mail: jaromir.gumulec@fnspo.cz
tel.: +420597374195