1 Ústav klinické hematologie FN Ostrava, přednosta prim. MUDr. J. Gumulec
2 Anesteziologicko-resuscitační klinika FN Ostrava, přednosta prim. MUDr. J. Jahoda
3 Traumatologické centrum FN Ostrava, přednosta doc. MUDr. L. Pleva, CSc.
Práce byla prezentována na konferenci XVI. Pařízkovy dny 25. až 26. března 2010 v Ostravě
Trombocytopenie nebo pokles počtu krevních destiček během hospitalizace kriticky nemocných pacientů představuje 1) riziko delšího pobytu na jednotce intenzivní péče (JIP), 2) prolongovanou závislost na umělé plicní ventilaci, 3) vyšší incidenci hemoragických komplikací, 4) větší závislost na transfúzích a 5) vyšší mortalitu během hospitalizace.[1-7] Incidence případů spoklesem počtu krevních destiček pod 150×109/l se pohybuje mezi 41-46 %, pod 100×109/l mezi 20-25 % a pod 50×109/l v rozmezí 2-17 %.[1-3, 6, 8-9] U chirurgických a traumatologických pacientů je etiologie a dynamika poklesu počtu krevních destiček jiná a pod hodnotu 100×109/l klesne počet trombocytů častěji (až ve 35-41 % případů).[1, 8]
Počet destiček typicky klesá během prvních třech až čtyřech dnů hospitalizace na JIP,[4, 7] přičemž změny počtu destiček včase mají větší význam pro další prognózu pacienta než tíže trombocytopenie [2, 7, 10]. Horší prognózu mají pacienti, 1) u kterých se nadir počtu destiček objevil čtvrtý den a později, 2) u kterých se pokles počtu destiček začal upravovat nejdříve šestý den hospitalizace a 3) u kterých byl pokles více než 30-50 % vstupní hodnoty (často bez trombocytopenie).[2-3, 7, 11]
Hloubka trombocytopenie pochopitelně ovlivňuje riziko hemoragických komplikací. U kriticky nemocných pacientů spočtem destiček pod 100×109/l je riziko krvácení desetkrát vyšší než u pacientů spočtem destiček mezi 100-150×109/l.[2] Při dalším poklesu riziko krvácení narůstá, zvlášť významně u pacientů spočtem destiček pod 50×109/l [2-3, 9, 12]. Počet destiček pod 10×109/l je vzhledem kriziku spontánního krvácení důvodem pro profylaktickou transfúzi koncentrátu destiček.[13-19] Přítomnost přídatných rizikových faktorů, jakými jsou sepse (zvláště u pacientů stěžkou sepsí léčených aktivovaným proteinem C a počtem destiček pod 30×109/l), trauma (pacient spoklesem počtu destiček pod 50×109/l), jiné poruchy hemostázy (např. diseminovaná intravaskulární koagulace), hyperleukocytóza (zvláště v době indukční terapie akutní promyelocytární leukémie nutno udržovat počet destiček v rozmezí 30-50×109/l), rychlý pokles počtu destiček, invazivní zákrok, zavedená antitrombotická léčba apod., může být důvodem k profylaktické transfúzi trombocytů i při vyšším počtu destiček.[12, 15-18, 20-21]
Zuvedeného vyplývá, že interpretace poklesu počtu krevních destiček nemá být omezována jen sohledem na riziko krvácivých komplikací a že pro odhad prognózy pacienta je třeba posuzovat dynamiku změn počtu destiček, i když není vtrombocytopenických hodnotách.[7]
Pokles destiček u kriticky nemocného člověka má mnoho různých příčin, které se velmi často kombinují. Vtabulce 1 jsou seřazeny podle etiopatogeneze. Každá znich může vyžadovat specifický typ léčebné a podpůrné péče. Nejvýznamnější příčiny trombocytopenie u kriticky nemocných a četnost jejich výskytu jsou uvedeny vtabulce 2. Přehledný článek shrnuje základní pravidla diagnostiky a diferenciální diagnostiky nejčastějších nebo zprognostického hlediska nejvýznamnějších typů trombocytopenie pacientů hospitalizovaných na JIP.
Tabulka 1: Nejčastější trombocytopenie na JIP podle mechanismu vzniku [38, 41]
Typ | Patofyziologie | Onemocnění | Hloubka trombocytopenie | Jiné cytopenie | Léčba |
Falešná trombocytopenie | Pseudotrombocytopenie navozená shlukem destiček vodběrové zkumavce | Laboratorní chyba | Variabilní | Nepravděpodobná | Nový odběr vzorku do odběrové zkumavky sheparinem nebo citrátem; opakované přístrojové nebo manuální vyšetření |
Zvýšená destrukce destiček | Neimunní | Diseminovaná intravaskulární koagulace | Variabilní, ale obvykle těžká | Anemie | Léčba základního onemocnění; antikoagulace |
Trombotická trombocytopenická purpura | Výměnná plazmaferéza | ||||
HELLP syndrom* | Porod plodu | ||||
Imunní (poléková) | Léky (tabulka 6) | Variabilní | Nepravděpodobná | Vysazení rizikového léku | |
Heparinem indukovaná trombocytopenie, typ 2 | Mírná nebo středně těžká | Ne | Ukončení léčby heparinem; přímé inhibitory trombinu | ||
Imunní (bez vztahu kfarmakoterapii) | Imunitní trombocytopenie | Mírná až středně těžká | Nepravděpodobná | Steroidy; i.v. imunoglobuliny; splenektomie | |
Diluční trombocytopenie | Počet destiček je naředěn podáním masivního množství transfúzních přípravků bez obsahu destiček a i.v. tekutin | Trauma po masivních transfúzích | Variabilní, může být těžká | S nebo bez anemie; leukopenie | Transfúze destiček; podpůrná péče |
Distribuční trombocytopenie | Destičky jsou sekvestrovány ve slezině a ne v cirkulaci | Splenomegalie; portální hypertenze | Mírná až střední | Nepravděpodobná | Podpůrná péče; splenektomie |
Snížená produkce destiček | Útlum kostní dřeně | Nutriční karence; léky (tabulka 6); toxiny; virové infekce; metastázy | Variabilní, ale může být těžká | S nebo bez anemie; snebo bez leukopenie | Úprava karence; vysazení rizikového léku; podpůrná péče; chemoterapie; radiační terapie |
*HELLP syndrom = Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets syndrome |
Tabulka 2: Nejvýznamnější příčiny trombocytopenie u kriticky nemocných
Rizikový faktor trombocytopenie | Incidence trombocytopenie u kriticky nemocných |
Šok | 60 %[1] |
Sepse | 40 % až 52 %[1, 34] |
Diseminovaná intravaskulární koagulace | 25 % až 40 %[1] |
Pseudotrombocytopenie | 17 %[107] |
Poléková trombocytopenie | 10 %[1, 67] |
Diluční trombocytopenie | 8 %[28, 38, 40, 108] |
Imunitní trombocytopenie | 3 %[40, 83] |
Trombotické mikroangiopatie | 1 %[40, 87] |
Heparinem indukovaná trombocytopenie | 0,6 % až 1 %[109-111] |
Koagulopatie u traumatu je multifaktoriální a klíčovými iniciátory jsou 1) poškození tkání, 2) šok, 3) hemodiluce, 4) hypotermie, 5) acidóza a 6) systémová zánětlivá reakce.[22] Šok je primární hnací kolo časných potraumatických poruch hemostázy. Tíže tkáňové hypoperfuze přímo úměrně prohlubuje vzniklou koagulopatii.[23-24] Přes pravidelně vznikající prodloužení protrombinového testu (PT) a aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) časně po traumatu, ještě před hemodilucí, kvýznamnému poklesu počtu destiček ale nedochází.[23, 25-26] Trombocytopenie se po traumatu objevuje teprve vlivem hemodiluce a konsumpce.[27-29] Hemodiluce je navozena přesunem tekutiny zbuněk a intersticia do plazmy a dále potencovaná objemovou resuscitací krystaloidy, koloidy a transfúzí erytrocytárních přípravků, resp. plazmy, bez současného/dostatečného převodu destiček.[27-28, 30] Není-li tomu komplexní péčí zabráněno, poruchu hemostázy u pacienta spotraumatickou koagulopatií a trombocytopenií dále prohlubuje těžká hypotermie a acidóza [31-32] a později systémová zánětlivá odpověď organismu na trauma.[22]
Podle Hesse a spol. je koagulopatie vznikající velmi časně po těžkém traumatu výsledkem vystupňované aktivity iniciační fáze plazmatické koagulace. Trauma způsobímnohočetné poškození endotelu sčasnou aktivací faktorů X, II, Va VIII. Hypoperfuze tkání navozená hemoragickým šokem brání odstraňovaní nahromaděného trombinu (FIIa) a vede ke zvýšení jeho vazby na trombomodulin. Takto vzniklý komplex trombin-trombomodulin aktivuje protein C, který působí antikoagulačně (inaktivuje faktory Vaa VIIIa) a profibrinolyticky (tlumí inhibitor aktivátoru plazminogenu-1). Laboratorně se tato koagulopatie projevuje zřetelným a velmi časně vzniklým prodloužením PT a APTT snepatrnými změnami počtu destiček a koncentrace fibrinogenu. Vtéto fázi reakce organismu na trauma nejde o diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC).[22, 33] DIC se vakutní podobě po traumatu objevuje, když mozková tkáň, tuk, plodová voda nebo jiný silný tromboplastin vstoupí do cirkulace. Vsubakutní podobě se rozvíjí jako následek poškození endotelu saktivací koagulace, se vznikem trombotického poškození mikrocirkulace a sakcelerací konsumpce.[29] Tyto skutečnosti je třeba respektovat při volbě optimální léčebné strategie.
U sepse dochází pravidelně kaktivaci koagulačních faktorů a destiček. Zatímco viniciální fázi sepse bylo popsáno izolované snížení aktivity FXII, u těžké sepse a především u septického šoku klesá aktivita většiny koagulačních faktorů (manifestovaná prodloužením PT a APTT) a rozvíjí se i trombocytopenie.[1, 34] Příčinou poklesu počtu destiček u sepse je 1) zvýšená konsumpce při rozvinuté diseminované intravaskulární koagulaci, 2) hemodiluce jako následek tekutinové resuscitace vpřípadě septického šoku, 3) snížená produkce vkostní dřeni sčastým podílem hemofagocytózy, 4) destrukce destiček protilátkovým mechanismem, 5) poléková trombocytopenie, případně 6) vystupňovaná sekvestrace destiček ve slezině (u pacientů sportální hypertenzí nebo splenomegalií), resp. 7) pseudotrombocytopenie (viz níže).[1, 35-41]
Diagnostická kritéria syndromu systémové zánětlivé odpovědi, sepse, těžké sepse, septického šoku a syndromu multiorgánové dysfunkce[42]
Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) je soubor příznaků univerzální reakce organismu na inzulty infekčního i neinfekčního charakteru. Za SIRS je považován stav, který se projevuje nejméně dvěma následujícími příznaky: 1) teplotou nad 38º C nebo pod 36º C, 2) srdeční frekvencí nad 90/minutu, 3) dechovou frekvencí nad 20/minutu nebo PaCO2 nad 32 mm Hg a 4) počtem leukocytů nad 12×109/l nebo pod 4×109/l nebo více než 10 % nezralých neutrofilů.
Sepse je systémová zánětlivá odpověď vdůsledku potvrzeného infekčního procesu, tzn. Nejméně 2 kritéria SIRS + přítomnost infekce (známkou infekce je přítomnost mikroorganismu vnormálně sterilní tkáni).
Těžká sepse je sepse spojená sorgánovou dysfunkcí, hypoperfuzí tkání nebo hypotenzí.
Septický šok je případ těžké sepse shypotenzí, která nereaguje na adekvátní tekutinovou resuscitaci a u níž jsou přítomny známky hypoperfuze (oligurie, laktátová acidóza, alterace mentálního stavu…). Při léčbě vazopresory nemusí být aktuálně hypotenze, ale při přítomnosti známek hypoperfuze je i takový stav považován za septický šok.
Syndrom multiorgánové dysfunkce (MODS) je stav sporuchou funkce orgánu u kriticky nemocného pacienta, kdy porucha funkce je takového rozsahu, že homeostáza nemůže být zajištěna bez zevní intervence.
DIC je klinicko-patologický syndrom komplikující řadu onemocnění (viz tabulka 3).[33, 43] Jde o systémovou intravaskulární aktivaci koagulace, která může vést ke vzniku fibrinových sraženin vmikrocirkulaci různých orgánů. Poruchy mikrocirkulace způsobíischemii postižených tkání vedoucí kmultiorgánovému selhání a konsumpce destiček a koagulačních faktorů vmnohočetných mikrotrombech k hypokoagulaci manifestované krvácením.
Klinický obraz: DIC se chová jako trombohemoragický syndrom sdynamicky se měnícím obrazem. Klasická, akutní DIC vzniklá např. vporodnictví má prudký průběh a projevuje se primárně krvácením (64-75%), chronická DIC provázející často chronická nádorová onemocnění mívá převážně trombotické komplikace (7-23%).[44-45]
Tabulka 3: Onemocnění a stavy spouštějící DIC [33, 43]
Sepse a těžká infekce (bez ohledu na mikroorganismus) |
Trauma (zvláště polytrauma, neurotrauma, tuková embolizace) |
Malignity (myeloproliferace/lymfoproliferace, solidní nádory) |
Destruktivní poškození orgánů (např. pankreatitida) |
Porodnictví (embolizace plodové vody, abrupce placenty, preeklampsie) |
Těžké otravy nebo imunologické reakce (potransfúzní reakce, rejekce transplantátu, uštknutí hady) |
Cévní anomálie (syndrom Kasabach-Merrittové, velké cévní aneurysma) |
Těžké jaterní selhání |
Laboratorní obraz: Pro laboratorní diagnostiku DIC je vzhledem kdynamické a heterogenní povaze tohoto syndromu nezbytné u onemocnění a stavů spotenciálem rozvoje DIC indikovat opakované vyšetřování celého souboru testů (krevní obraz, PT, APTT, fibrinogen, d-dimery). [43] Současné monitorování aktivity antitrombinu a proteinu C má prognostický význam.[46-49] Nejčastější odchylkou je pokles počtu destiček.[44-45, 50-52]
Počet destiček: Trombocytopenie a/nebo jasný trend kpoklesu počtu destiček je senzitivní, ale nespecifický projev DIC.[52] Trombinem indukovaná agregace destiček je hlavní příčinou jejich spotřeby vmnohočetných mikrotrombech, a proto lze podle hloubky poklesu počtu destiček usuzovat naintenzitu generace trombinu, tj. na dynamiku DIC.[4, 53-54] Vpraxi to znamená, že pokračující pokles počtu destiček, byť vreferenčním rozmezí, může být indikátorem aktivní generace trombinu – aktivní DIC, resp. že stabilizace počtu destiček upozorňuje na zastavení novotvorby trombinu – zastavení spotřeby destiček.[43]
Skórovací systémy: Pro diagnostiku rozvinuté DIC se doporučuje používat skórovací systémy Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) [43, 55-56] nebo japonského Ministerstva pro zdravotnictví a prosperitu (JMHW) [52] (viz tabulka 4). Skórovaní systémy nejsou dostatečně senzitivní pro doposud nerozvinutou DIC, přitom právě časná identifikace nerozvinuté DIC může zlepšit výsledky péče o kriticky nemocné. ISTH proto navrhuje vtěchto případech používat skórovací systém pro nerozvinutou DIC svědomím skutečnosti, že validace tohoto přístupu zatím není ukončena (viz tabulka 5).[49, 55] Skórovací systém Japonské společnosti pro akutní medicínu (JAAM) se zdá být citlivější než systém ISTH.[57-61]
Tabulka 4: Skórovací systémy pro diagnostiku rozvinuté DIC [52, 55]
Skórovaní systém pro rozvinutou DIC dle JMHW | Skórovaní systém pro rozvinutou DIC dle ISTH | |||
Počet destiček (x109/l) | ≤50 | 3 | ≤50 | 2 |
50-80 | 2 | 50-100 | 1 | |
80-120 | 1 | ≥100 | 0 | |
≥120 | 0 | |||
Protrombinový čas (PT) | PT-INR | Prodloužení PT | ||
≥1,67 | 2 | ≥6 s | 2 | |
1,25-1,67 | 1 | 3-6 s | 1 | |
≤1,25 | 0 | ≤3 s | 0 | |
Fibrinogen (g/l) | ≤1,0 | 2 | ≤1,0 | 1 |
1,0-1,5 | 1 | ≥1,0 | 0 | |
≥1,5 | 0 | |||
Známky přítomnosti fibrinu | FDP (mg/l) | D-dimery | ||
≥40 | 3 | Silně zvýšené | 3 | |
20-40 | 2 | Středně zvýšené | 2 | |
10-20 | 1 | V referenčních mezích | 0 | |
≤10 | 0 | |||
Příznaky a onemocnění srizikem rozvoje DIC | Krvácivé projevy nezávisle na základním onemocnění a/nebo orgánová dysfunkce | 1 | Onemocnění spotenciálem rozvoje DIC | Nutné pro diagnostiku DIC |
Průkaz DIC | Sedm bodů a více | Pět bodů a více
|
Tabulka 5: Skórovací systém pro diagnostiku nerozvinuté DIC[49, 55]
Skórovaní systém pro nerozvinutou DIC dle ISTH | |||||
Počet destiček (x109/l) | ≤100 | 1 | + | Vzestup | -1 |
≥100 | 0 | Stabilní stav | 0 | ||
Pokles | 1 | ||||
Prodloužení protrombinového času (PT) | ≥3 s | 1 | + | Pokles | -1 |
≤3 s | 0 | Stabilní stav | 0 | ||
Vzestup | 1 | ||||
D-dimery | Zvýšené | 1 | + | Pokles | -1 |
Nezvýšené | 0 | Stabilní stav | 0 | ||
Vzestup | 1 | ||||
Onemocnění srizikem rozvoje DIC | Ano | 2 | |||
Ne | 0 | ||||
Antitrombin (%) | ≤70 | 1 | |||
≥70 | -1 | ||||
Průkaz DIC | Pět a více bodů |
Pseudotrombocytopenie je falešně nízký počet krevních destiček stanovený in vitro, který neodpovídá skutečnému počtu destiček cirkulujících vkrvi. Příčinou je shlukování destiček vodběrové zkumavce díky 1) protilátkám závislým na ethylenediaminetetraoctové kyselině (EDTA, častěji u pacientů stěžkou sepsí, autoimunním nebo jaterním onemocněním)[35] nebo 2) díky nedostatečné antikoagulaci.[41] Hematologické analyzátory nemusejí takto vzniklé shluky destiček rozpoznat, u některých vzorků zařazují jednotlivé shluky mezi červené krvinky nebo leukocyty a vydávají výsledek s falešně nízkým počtem trombocytů. Moderní analyzátory na přítomnost shluků destiček upozorňují.[35, 62-63] Vklinické praxi lze na pseudotrombocytopenii usuzovat vsituacích, kdy klinický obraz neodpovídá výsledku vyšetření počtu destiček. Snadno lze shluky destiček prokázat prohlédnutím nátěru periferní krve vmikroskopu. Přesný počet destiček lze zpravidla určit vyšetřením nového vzorku krve odebrané do zkumavky s alternativním protisrážlivým roztokem – heparinem nebo citrátem (díky většímu objemu citrátu než EDTA dojde knaředění počtu destiček, a proto je nutné naměřený počet destiček vynásobit indexem 1,1).[64]
Přestože jsou léky častou příčinou akutní, imunitně podmíněné trombocytopenie dospělých pacientů, poléková etiologie nebývá vdobě diagnózy často správně rozpoznána. Na JIP bývá poléková trombocytopenie přehlédnuta, protože se zpravidla vyvíjí až 1-2 týdny po zahájení farmakoterapie, protože nemá specifické klinické projevy a protože u kriticky nemocných je mnoho dalších důvodů pro rozvoj trombocytopenie.[65-67] Správná diagnóza je přitom velmi užitečná, protože problém může být vyřešen jednoduchým ukončením podávání léku a recidivě může být zabráněno vyvarováním se opakovaného podávání léčiva.[41, 67]
Většina případů polékové trombocytopenie je zapříčiněna na léku závislými protilátkami, které těsně korespondují se strukturou léku a za jeho přítomnosti se pevně svou F(ab) doménou vážou na glykoproteiny destičkové membrány.[65-66] Typicky se polékové trombocytopenie objevují 1-2 týdny po zahájení léčby novým lékem nebo náhle po jednotlivé dávce léku, který byl vminulosti podáván intermitentně. Těžká trombocytopenie se může objevit bezprostředně po prvním podání antitrombotik blokujících vazbu fibrinogenu na destičkový glykoproteinový komplex IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), jako jsou abciximab, tirofiban a eptifibatid. Počet destiček se začne upravovat obvykle 1-2 dny po přerušení léčby a typicky se znormalizuje během týdne.[67] Seznam léků srizikem rozvoje trombocytopenie obvykle používaných na JIP je uveden vtabulce 6 [41] a neustále aktualizovaná databáze léků spotenciálem rozvoje polékové trombocytopenie je kdispozici na www.ouhsc.edu/platelets [67].
Tabulka 6: Necytostatická léčiva srizikem rozvoje trombocytopenie používaná rutinně na JIP [41]
Léky | Mechanismus vzniku | |
Antimikrobiální léčiva | Peniciliny | Hapten-dependentní protilátky |
Vankomycin | Na léku závislé protilátky | |
Linezolid | Myelosuprese | |
Daptomycin | Neznámý | |
Meropenem | Interference smetabolismem folátu (inhibice dihydroofolát reduktázy a/nebo na léku závislé protilátky | |
Trimethoprim/sulfamethoxazol | Interference smetabolismem folátu (inhibice dihydroofolát reduktázy a/nebo na léku závislé protilátky | |
Nitrofurantoin | Neznámý | |
Ganciklovir | Neznámý | |
Valganciklovir | Neznámý | |
Flukonazol | Neznámý | |
Rifampicin | Neznámý | |
Hepariny | Nefrakcionovaný heparin | Tvorba imunních komplexů sdestičkovým faktorem 4 |
Enoxaparin | Tvorba imunních komplexů sdestičkovým faktorem 4 | |
Salicyláty a nesteroidní antiflogistika | Aspirin | Na léku závislé protilátky |
Diclofenac | Na léku závislé protilátky | |
Ibuprofen | Na léku závislé protilátky | |
Inhibitory glykoproteinového komplexu IIb/IIIa
a tienopyridiny |
Abciximab | Preexistující protilátky proti myší části molekuly |
Tirofibam | Reakce sgylkoproteinem IIb/IIIa indukující neoepitop | |
Eptifibatid | Reakce sgylkoproteinem IIb/IIIa indukující neoepitop | |
Ticlopidin | Trombotické mikroangiopatie | |
Clopidogrel | Trombotické mikroangiopatie | |
Antiarytmika | Prokainamid | Indukce tvorby autoprotilátek |
Amiodaron | Na léku závislé protilátky/granulomy kostní dřeně | |
Antiepileptika | Valproát | Na léku závislé protilátky |
Carbamazepin | Na léku závislé protilátky | |
Phenytoin | Na léku závislé protilátky | |
Ostatní | Dioxin | Neznámý |
Furosemid | Na léku závislé protilátky | |
Thiazidová diuretika | Na léku závislé protilátky | |
Haloperidol | Neznámý | |
Morfin | Na léku závislé protilátky |
Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) je klinicko-patologický syndrom, který se obvykle projevuje 1) jinak nevysvětleným poklesem počtu destiček o více než 50 % (vzhledem k hodnotě před podáním heparinu, přitom nadir počtu destiček nemusí být pod hodnotou 150×109/l) během 2. týdne léčby heparinem, 2) převážně žilní, ale i tepennou trombózou, 3) kožní lézí vmístě s.c. aplikace heparinů nebo 4) akutní anafylaktoidní reakcí (horečka, svědění, tachykardie, hypertenze, dušnost, srdeční zástava apod.) po i.v. bolusu heparinu.[68-69] Jde o protilátkami navozený nežádoucí účinek heparinu. Nejvýznamnějším antigenem je na destičkách lokalizovaný komplex destičkového faktoru 4 (PF4) sheparinem. Výsledkem je nekontrolovaná aktivace a agregace destiček sintravaskulárním uvolňováním prokoagulačních mikropartikulí, které akcelerují generaci trombinu. Trombocytopenie tedy není navozena imunitně podmíněnou fagocytózou retikuloendotelem, ale intravaskulární konsumpcí. Hloubka trombocytopenie koreluje srizikem trombotických komplikací.[70]
Laboratorní testování spočívá 1) vdetekci protilátek vázajících komplex PF4/heparin a 2) vprůkazu na heparinu závislé aktivace destiček sérem pacienta. Klasické aktivační testy jsou serotonin release assay (SRA) a heparinem indukovaná aktivace destiček (HIPA) používající proprané trombocyty. Citlivost těchto testů je stejně jako citlivost polyspecifických imunologických testů (IgG/A/M) a IgG specifických enzymo-imunoesejí (EIA) vysoká až 99 %, a proto mohou být tyto testy používány kvyloučení HIT (vysoká negativní prediktivní hodnota). Poměr senzitivita/specificita je nejvyšší u funkčních testů (specificita funkčních testů používajících proprané destičky je 95-99 %, polyspecifických IgG/A/M jen 50-75 % a IgG EIA 55-90%).[71]
Pro diagnózu je nutné stanovení pravděpodobnosti HIT podle klinických projevů (4T skóre) [72] a průkaz protilátek aktivujících destičky (funkční HIT testy) nebo silnou pozitivitu imunologických testů.[73]
Tabulka 7: Stanovení pravděpodobnosti HIT – 4T skóre [72]
4T | 2 body | 1 bod | 0 bodů |
Trombocytopenie | Pokles počtu destiček o >50% a nadir destiček ≥20* | Pokles destiček 30-50% nebo nadir destiček 10-19 | Pokles destiček <30% nebo nadir destiček <10 |
Doba poklesu počtu destiček | Zřejmá manifestace mezi 5. až 10. dnem nebo pokles destiček ≤1 den (při aplikaci heparinu během předchozích 30 dní)† | Pokles 5-10 den, ale ne zřejmý (např. chybí stanovení destiček); rozvoj po 10 dni‡; nebo pokles ≤1 den (při aplikaci heparinu před 30-100 dny) | Pokles počtu destiček během <4 dní bez anamnézy předchozí aplikace heparinu |
Trombóza nebo jiná komplikace | Nová potvrzená trombóza; kožní nekróza§; akutní systémová reakce po i.v. aplikaci bolusu nefrakcionovaného heparinu | Progresivní nebo opakovaná trombóza¶; nenekrozující (erytematózní) kožní léze§; suspektní trombóza (neověřená)** | Není |
Jiná příčina trombocytopenie | Není přítomna | Je možnᆆ | Je zřejmᆆ |
*Greifswald, Německo (GW): pokles destiček >50 % nebo nadir 20-100; Hamilton, Kanada (ne GW): pokles destiček >50 % 1, raději než 2 body.
†GW: rozvoj ve dnech 5-14 (spíše než 5-10); pokles destiček během 1. dne (při podání heparinu vposledních 100 dnech). ‡GW: vznik po 14 dnech. §Kožní nekróza vmístě aplikace heparinu. ¶Progrese představuje objektivně dokumentovaný nárůst velikosti trombu (obvykle prodloužení hluboké trombózy podle ultrazvuku); rekurence představuje nově vzniklý tromboembolus vpůvodně postižené oblasti (obvykle nový defekt perfuze u pacienta spředchozí plicní embolizací). **dle GW suspektní, neověřená trombóza není vdiagnostických kritériích obsažena. ††Označení existence jiné příčiny trombocytopenie jako možné nebo jisté je na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. |
Diagnostický algoritmus: 1) Stanovení pravděpodobnosti HIT spomocí 4T skóre (viz tabulka 7). Pacient snízkou pravděpodobností (skóre ≤3) nevyžaduje další testování a léčba heparinem může pokračovat. 2) Je-li EIA negativní, HIT je velmi nepravděpodobná a léčba heparinem může pokračovat. Pozitivní výsledek skríningu EIA upozorňuje na přítomnost anti-PF4/heparin protilátek. Je-li IgG EIA slabě pozitivní (OD < 1,0), protilátky pravděpodobně nemohou aktivovat destičky. Není-li reaktivita protilátek in vitro inhibována heparinem, HIT je velmi nepravděpodobná a léčba heparinem může pokračovat. 3) IgG EIA sOD > 1,0 upozorňuje na zvýšené riziko aktivace destiček protilátkami. Vpřípadě pozitivity funkčních testů spoužitím séra pacienta stakovým výsledem IgG EIA je pravděpodobnost HIT velmi vysoká. Negativní funkční test pravděpodobnost HIT snižuje a léčba heparinem může pokračovat. 4) Přehodnocení klinického stavu má podpořit konečnou konfirmaci HIT nebo vyloučení diagnózy.[70]
Profylaxe nebo léčba nízkomolekulárními hepariny může, sponěkud menší frekvencí, také vést krozvoji HIT [74] a nově byla popsána trombocytopenie strombózou i po léčbě fondaparinuxem [75] a eptifibatidem [76].
Dalším mechanismem, který pravděpodobně může u kriticky nemocných, zvláště septických pacientů, vést ktrombocytopenii, je vliv destičkových protilátek (PAIgG).[1, 77-79] Problémem PAIgG je ale nedostatečná specificita, protože zvýšený titr těchto protilátek byl prokázán jak u imunních, tak u neimunních trombocytopenií.[80-81] Pro zvýšení specificity testování destičkových autoprotilátek při diagnostice imunitní trombocytopenie je vhodné doplnit/nahradit skríningové vyšetření destičkových protilátek PAIgG provedením specifických testů na autoprotilátky zaměřené proti epitopům lokalizovaným na destičkových glykoproteinech IIb/IIIa, Ib/IX, případně Ia/IIa.[82] Průkaz specifických destičkových protilátek je u pacientů se sekundární imunitní trombocytopenií častý (až 83 %, signifikantně častější než u idiopatické imunitní trombocytopenie, kde se objevuje jen ve 48 %) [82] a stanovení specifických protilátek u kriticky nemocných snevyjasněnou trombocytopenií může přispět ke zpřesnění péče.[83]
Trombotické mikroangiopatie (TMA) je označením skupiny onemocnění definovaných poškozením endotelu sintravaskulární agregací destiček a poruchou mikrocirkulace sčastým rozvojem multiorgánového selhání.[84-86] Patří sem trombotická trombocytopenická purpura (TTP), hemolyticko-uremický syndrom (HUS), preeklampsie a HELLP syndrom (HaemolysisElevated Liver enzymes, Low Platelets).[87] Obraz trombotické mikroangiopatie mívá i katastrofický antifosfolipidový syndrom.
Trombotická trombocytopenická purpura je vzácný syndrom, který je ale třeba velmi rychle rozpoznat a léčit, protože odklad adekvátní terapie (výměnných plazmaferéz) představuje pro pacienty významné zhoršení prognózy.[88] Pro diagnózu TTP stačí náhlý vznik těžké trombocytopenie a mikroangiopatické hemolytické anemie (hemolytická anemie se zvýšením počtu schistocytů nad 4 % a negativním přímým antiglobulinovým testem). Vtypických případech se objevují fluktující neurologické projevy (od bolestí hlavy přes křeče, přechodné poruchy vědomí až po koma), poruchy funkce ledvin a horečka. Klasifikace TTP je vtabulce 8.[87, 89] Příčinou je porucha štěpení velkých multimerů von Willebrandova faktoru vedoucí khyperagregaci destiček stvorbou mikrotrombů poškozujících mikrocirkulaci predominantně mozku a ledvin. Vrámci laboratorní diagnostiky lze vystačit sprovedením 1) krevního obrazu (trombocytopenie, anemie, zvýšené retikulocyty a schistocyty), 2) základních koagulačních testů, antitrombinu a d-dimerů (diferenciální diagnostika konsumpční koagulopatie), 3) základní biochemie (ionty, urea, kreatinin, „jaterní“ testy, laktátdehydrogenáza, celkový a konjugovaný bilirubin, haptoglobin, moč chemicky a mikroskopicky) a 4) přímého antiglobulinového testu (k vyloučení imunní hemolýzy). Zásadní je, aby diagnóza byla provedena co nejdříve a aby byla léčba výměnnými plazmaferézami nastartována již během prvních 24 hodin od vzniku potíží.[87-88, 90]
Tabulka 8: Klasifikace trombotické trombocytopenická purpury [87]
Vrozená | Deficit ADAMTS13 – metalloproteinázy štěpící velké multimery von Willebrandova faktoru | |
Získaná | ||
|
Neidentifikovaný vyvolávací faktor, nerelabuje | |
|
Léky | Hormonální antikoncepce, ticlopidin, cyklosporin A, mitomycin C |
Transplantace kostní dřeně | ||
Systémový lupus erytematodes | ||
Malignity | ||
Gravidita | ||
Infekce | HIV, E. coli 0157:H7 | |
|
Rekurentní epizody vnepředvídatelných intervalech |
Hemolyticko-uremický syndrom je definován mikroangiopatickou hemolytickou anemií, trombocytopenií a renálním selháním.[91] Kromě toho mohou onemocnění provázet enterokolitida (často onemocnění uvádí), neurologické komplikace, hepatopatie, pankreatopatie nebo kardiální projevy.[87] Klasifikace hemolyticko-uremického syndromu je uvedena vtabulce 9.[87] Vpřípadě epidemické formy dochází kpoškození endotelu verotoxinem (tzv. Shiga toxinem) produkovaným zpravidla E. coli 0157:H7, vpřípadě sporadické formy je u takřka 50 % případů příčinou deficit komplementového faktoru H.[87, 90] Schéma diferenciální diagnostiky TMA je vtabulce 10.[87]
Tabulka 9: Klasifikace hemolyticko-uremického syndromu [87]
Epidemická forma (D+) | Většinou sprodromy typu hemoragických průjmů (90 % verotoxin produkující organismy – VTEC, zvláště E. coli0157:H7) |
Sporadická forma (D–) | VTEC jen ve 2-7 % (HIV, Streptococcus pneumonie, Aeromonas hydrophilia, Campylobacter upsaliensis, Capnocytophaga canimorsus, Cytomegalovirus) |
Sekundární příčiny HUS | Po transplantaci orgánů nebo kostní dřeně |
Léky (pentostatin, cyklosporin A, mitomycin C, interferon-β, heroin, chinin) | |
Systémový lupus erytematodes | |
Malignity | |
Gravidita | |
Vrozený nedostatek nebo funkční porucha faktoru H komplementového systému |
Tabulka 10: Diferenciální diagnostika trombotických mikroangiopatií [87]
Diagnóza | TTP | HUS | Pre-eklampsie/ eklampsie | HELLP | DIC |
CNS projevy | +++ | +/- | +/- | +/- | +/- |
Poškození ledvin | +/- | +++ | + | + | +/- |
Horečka | +/- | -/+ | – | – | +/- |
Poškození jater | +/- | +/- | +/- | +++ | +/- |
Hypertenze | -/+ | +/- | +++ | +/- | – |
Hemolýza | +++ | ++ | + | ++ | + |
Trombocytopenie | +++ | ++ | +/- | ++ | +++ |
Koagulopatie | – | – | +/- | +/- | +++ |
Preeklampsie je definovaná jako hypertenze, proteinurie a/nebo orgánová dysfunkce vzniklá po 20. týdnu gravidity. Zpravidla se objevuje u nulipar nebo multipar snovým partnerem.[92] Krevní tlak nad 160/110 mm Hg a/nebo proteinurie nad 5 g/den jsou projevy těžké preeklampsie.[93]
Preeklampsie komplikuje 2-5 % všech těhotenství [94], je příčinou trombocytopenie u 16 % všech trombocytopenických gravidit [95], resp. trombocytopenie se vyskytuje u 50 % těhotných žen spreeklampsií [96]. Etiologie není zcela vyjasněná, velmi pravděpodobná je účast genetických dispozic a trombofilie. Hlavní roli hraje generalizovaná aktivace endotelu vedoucí kaktivaci destiček a později i koagulační kaskády vrámci rozvíjející se DIC. Trombocytopenie bývá časný, často první příznak preeklampsie.[96]
HELLP syndrom se objevuje asi u 10 % žen stěžkou preeklampsií [87], obvykle ve třetím trimestru u multipar starších 25 let [96]. Diagnostická kritéria zahrnují 1) mikroangiopatickou hemolytickou anemii (v některých případech může chybět, tzv. ELLP syndrom), 2) elevaci aktivity aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) nad 70 IU/l (1,17 ukat/l) a 3) trombocytopenii pod 100×109/l.[97] Vněkterých případech mohou hypertenze a proteinurie chybět [98] a ve 21 % případů se objevuje DIC [99]. Mezi nejčastější klinické projevy kromě přetrvávající bolesti vepigastriu a pravém podžebří patří nauzea, nevolnost, malátnost, neklid a otoky. Od trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko-uremického syndromu může HELLP syndrom pomoci odlišit nepřítomnost významných neurologických projevů a těžkého selhání ledvin. Schéma diferenciální diagnostiky trombotických mikroangiopatií specifických pro těhotenství je uvedeno vtabulce 10.[92]
Antifosfolipidový syndrom je definován přetrvávající přítomností antifosfolipidových protilátek u pacientů srekurentními žilními nebo tepennými tromboembolickými příhodami a těhotenskými komplikacemi. Trombocytopenie pod 100-150×109/l se objevuje u asi 20 % pacientů sAPS a u 40 % případů APS provázejícího SLE [100-102], zpravidla bývá mírná vrozmezí 100-150×109/l [100-101], jen vmenšině případů pod 50×109/l [100]. Trombocytopenie u těchto pacientů může být podmíněna imunním mechanismem jako u pacientů sITP, současně však se nabízí, že současný výskyt trombocytopenie a trombózy u pacientů sAPS je dán interakcí antifosfolipidových protilátek a destiček vpodmínkách, které vedou kagregaci destiček a ktrombóze.[103]
Katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAPS) je život ohrožující stav charakterizovaný 1) mnohočetnými trombotickými cévními uzávěry, postihující zpravidla drobné cévy srozvojem MODS, 2) velmi prudkým průběhem (zpravidla během 1 týdne) a 3) současným průkazem antifosfolipidových protilátek.[104-105] Patogeneze CAPS není zcela vyjasněná, mortalita je vysoká (kolem 50 %), může však být včasnou a účinnou léčbou (antikoagulace, kortikoidy, výměnná plazmaferéza, i.v. imunoglobuliny) snížena na 20 %.[106] Klinické projevy evidované CAPS registrem jsou uvedeny vtabulce 11 [105], diagnostická kritéria vtabulce 12.[104-105]
Na CAPS je třeba myslet u všech prudce se rozvíjejících kritických stavů snevyjasněným prodloužením APTT, které může být navozeno přítomností antifosfolipidových protilátek. Včasné rozpoznání a zahájení léčby jednoznačně zlepšuje prognózu pacientů.[106]
Tabulka 11: Klinické projevy CAPS vdobě plné manifestace
Periferní trombózy | Hluboká žilní trombóza, trombotický uzávěr stehenní tepny, uzávěr radiální tepny, jiných tepen |
Postižení mozku | Infarkt, encefalopatie, křeče, mikrotrombózy, trombózy mozkových splavů, tranzitorní ischemické ataky |
Postižení srdce | Léze srdečních chlopní, infarkt myokardu, srdeční selhání, mikrotrombózy, nástěnné tromby |
Plicní projevy | Syndrom akutní dechové tísně, plicní embolizace, krvácení zplic, mikrotrombózy, plicní edém, infarkty |
Břišní projevy | Postižení ledvin, jater, sleziny, nadledvin, střev, mezenteria, pankreatu, trombóza portální žíly, trombóza dolní duté žíly |
Kožní projevy | Livedo retikularis, kožní ulcerace, ischémie prstů, purpura, nekrózy, mikrotrombózy |
Ostatní projevy | Trombóza retinálních tepen, nekróza kostní dřeně, poškození dělohy, neuropatie, poškození varlat, trombózy retinálních žil, trombotické postižení státnice, vaskulární nekrózy |
Tabulka 12: Diagnostická kritéria CAPS jsou uvedena [104-105]
1. | Postižení ≥3 orgánů, orgánových systémů nebo tkání (obvykle potvrzené zobrazovacími metodami; postižení ledvin je definované jako vzestup koncentrace kreatininu o 50 %, těžká arteriální hypertenze nebo proteinurie) |
2. | Vývoj projevů současně v intervalu 1 týdne a méně |
3. | Histopatologické potvrzení okluze drobných cév ve ≥1 orgánu nebo tkáni (potvrzení trombózy je nutné, protože je možná koexistence vaskulitidy) |
4. | Laboratorní průkaz přítomnosti antifosfolipidových protilátek |
Definitivní diagnóza = 4 kritéria | |
Pravděpodobná diagnóza při splnění následujících kombinací
|
Rychlou orientaci lze provést již na počátku hospitalizace. Předně je třeba u pacientů slaboratorním nálezemsníženého počtu destiček vyloučit pseudotrombocytopenii a poté zhodnotit všechny dostupné laboratorní výsledky scílem definovat, kdy skutečná trombocytopenie vznikla. Jiná je etiologie trombocytopenie vzniklé před hospitalizací, jiná během ní (viz schéma 1). U kriticky nemocných pacientů je nutné mít na paměti, že prognosticky významný je i pokles destiček o 30-50 %, přičemž výsledná hodnota počtu destiček nemusí být vtrombocytopenických hodnotách.[2-3, 7, 11]
Schéma 1: Úvodní orientace
U kriticky nemocného pacienta je nutné opakované klinické a laboratorní monitorování (zhematologického hlediska krevního obrazu a koagulačních testů) scílem včas identifikovat nejvýznamnější příčiny a typy trombocytopenie (viz schéma 2). Těsná spolupráce intenzivisty shematologem může být nepochybně velmi užitečná.
Schéma 2: Diferenciální diagnostika trombocytopenie u kriticky nemocných pacientů
Pokles počtu krevních destiček je velmi častý nález u kriticky nemocných pacientů smnohočetnými příčinami a prokázaným prognostickým významem i vsituacích, kdy se absolutní počty destiček nepohybují vtrombocytopenických hodnotách. Dobré výsledky péče jsou možné, jen je-li diagnosticky a terapeuticky postupováno komplexně a vněkterých klinických situacích dostatečně razantně.
Prim. MUDr. Jaromír Gumulec
Přednosta Ústavu klinické hematologie FN Ostrava
17. listopadu 1790
708 52 Ostrava – Poruba
e-mail: jaromir.gumulec@fnspo.cz
tel.: +420597374195