Imunitní trombocytopenie – původní sdělení

Novinky v diagnostice a léčbě imunitní trombocytopenie

V rámci každoročního kongresu Evropské hematologické společnosti, který se konal ve dnech 13.–16. června 2019 v Amsterdamu (Nizozemsko), bylo prezentováno několik velmi zajímavých sdělení na poli diagnostiky a léčby imunitní trombocytopenie. V rámci odborných sdělení na téma imunitní trombocytopenie byla publikována tato sdělení:

1. PREDICTORS OF THERAPY FREE RESPONSES IN ITP PATIENTS RECEIVING TPO-RA. RESULTS FROM A SPANISH MULTICENTER STUDY

Autoři: M. L. Lozano, M. E. Mingot, V. Vicente

Cílem klinické studie bylo stanovit predikční faktory pro vysazení léčby pomocí agonistů trombopoetinového (dále jen „TPO“) receptoru v reálné klinické praxi. Ve sledování byla použita data z pracovišť ve Španělsku. Dospělí pacienti s primární imunitní trombocytopenií (dále jen „ITP“) byli v letech 2012–2014 léčeni agonisty TPO receptoru, a to buď eltrombopagem (dále jen „EPG“), či romiplostimem (dále jen „ROM“). Studie byla zaměřena na získání dat ohledně historie onemocnění a předchozích léčebných modalit a zvláště pak na údaje o léčbě agonisty TPO receptoru a možnosti vysazení léčby. Do studie bylo zařazeno 121 pacientů s mediánem věku 63 let (19–96 let), ve studii bylo celkem 59 % žen. Více než dvě třetiny pacientů (68 %) byly léčeny agonisty TPO receptoru pro chronickou ITP, 16 % bylo léčeno pro nově diagnostikovanou ITP a 16 % mělo perzistentní ITP. Medián léčby agonisty TPO receptoru byl 35,2 měsíce. Celkem 39 pacientů (32,2 %) mělo v rámci sledování záměnu TPO agonisty. Nejčastější příčinou pro jeho změnu byla neúčinnost (48,7 %). Díky záměně jednotlivých preparátů byla celková expozice jednotlivých pacientů oběma lékům identická: 80 pacientů bylo léčeno ROM a stejná část pacientů byla léčena EPG. Během sledování zahájila skoro polovina pacientů (46,3 %, n = 56) vysazování agonisty TPO receptoru. S mediánem 432 dnů (29–1344 dnů) při léčbě TPO agonisty naplnilo 35 pacientů (28,9 %) kritéria pro vysazení léčby (počet trombocytů > 50 × 10⁹/l po dobu více než 6 měsíců). U 4 z 35 pacientů bylo nutné znovu zahájit léčbu TPO agonisty. Předpokládané prediktory pro setrvalou remisi u zbývajících 31 pacientů (25,6 %) byla absence jakékoli konkomitantní léčby ITP. Žádný ze specifických parametrů, jako je věk, komorbidity a předchozí léčba ITP, její trvání, počet krvácení ani fáze onemocnění, neměly na setrvalou remisi ITP prediktivní vliv. Jednoparametrová analýza (chí-kvadrát) nalezla statisticky signifikantní prediktivní faktory pro dosažení setrvalé remise ITP. Vysazení agonisty TPO receptoru nemělo vliv na pravděpodobnost dosažení setrvalé remise, zatímco záměna preparátu měla negativní prediktivní vliv na dosažení setrvalé remise ITP. Setrvalé remise ITP po vysazení TPO agonistů bylo dosaženo u cca 25,6 % dospělých pacientů s primární ITP. Ačkoli publikované studie jasně neidentifikovaly prediktivní faktor pro setrvalou remisi po vysazení TPO agonistů, byly v této práci léčba ROM v 1. linii a absence rotace preparátu identifikovány jako pozitivně prediktivní faktory pro dosažení setrvalé remise ITP.

2. TREATMENT-FREE REMISSION AFTER TPO RECEPTOR AGONISTS IN ADULT ITP PATIENTS IN BELGIUM

Autoři: A. Janssens, Y. Beguin, D. Selleslag

Léčba pacientů s chronickou ITP pomocí agonistů TPO receptoru je dostupná od roku 2009. Prvotní předpoklad, že se bude jednat o doživotní léčbu, nebyl potvrzen, naopak u mnoha pacientů mohla být léčba ukončena. Důvodem ukončení léčby je jednak neúčinnost, nežádoucí účinky, ale také možnost dosažení setrvalé remise onemocnění. Definice setrvalé remise je alespoň 6 měsíců bez léčby s hodnotami destiček > 50 × 10⁹/l a nepřítomnost jiné léčby ITP.

V tomto sdělení byli sledováni pacienti léčení agonistou TPO receptoru s cílem zjistit, u kolika z nich byla následně léčba ukončena. Do sledování bylo zařazeno 42 pacientů z 20 belgických hematologických pracovišť, kteří naplnili kritéria pro setrvalou remisi ITP. Z celkového souboru pacientů bylo 26 mužů, 16 žen, primární ITP byla diagnostikovaná u 34 pacientů, sekundární ITP u 8 pacientů. Medián věku pacientů v souboru byl 50,5 roku, medián hladiny trombocytů byl 5 × 10⁹/l, medián doby od diagnózy do zahájení léčby TPO agonisty byl 5 let. Při zahájení podávání agonistů TPO receptoru mělo 5 % pacientů akutní ITP, 8 pacientů perzistentní ITP a 28 pacientů chronickou ITP. Zhruba polovina pacientů (54 %; 22/41) prodělala v minulosti splenektomii, 55 % pacientů (22/40) mělo v minulosti pro ITP více než 3 léčebné linie. Medián počtu trombocytů při zahájení léčby agonisty TPO receptoru byl 11 × 10⁹/l, medián doby léčby TPO agonisty byl 8 měsíců (0–74 měsíců), medián hladiny trombocytů byl 267 × 10⁹/l při ukončení léčby TPO agonisty a 177 × 10⁹/l po 6 měsících. Celkově bylo 178 pacientů léčeno TPO agonisty, z toho u 100 pacientů byla léčba vysazena, 21 % pacientů ukončilo léčbu agonisty TPO receptoru pro potvrzenou setrvalou remisi onemocnění.

3. ELTROMBOPAG AS SECOND LINE THERAPY IN ADULT PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA (ITP) IN ATTEMPT TO TREATMENT-FREE REMISSION. UPDATED RESULTS OF A PHASE II PROSPECTIVE STUDY BY GIMEMA GROUPE

Autoři: Lucchini, F. Palandri, F. Zaja

Vzhledem k mechanizmu účinku je předpokládáno, že efekt podání agonistů TPO receptoru ROM či EPG závisí na jejich kontinuálním podávání. Naproti tomu u 10–30 % pacientů bylo možno při setrvalé remisi ITP léčbu vysadit. Tento jev je vysvětlován imunomodulačním efektem podávání TPO agonistů. Cílem tohoto prospektivního sledování bylo ozřejmit působení EPG jako léku 2. volby pro pacienty s akutní a perzistentní ITP. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s akutní či perzistentní ITP, již nereagovali na 1. linii léčby ITP nebo kteří byli v prvním relapsu. Studie byla rozdělena na část léčebnou (24 týdnů), během níž byli pacienti léčeni EPG, dále fázi snižování a následně vysazení léčby. V rámci studie byly definovány léčebné odpovědi dle kritérií IWG: kompletní odpověď (dále jen „CR“), odpověď a bez odpovědi. Pouze pacienti s léčebnou odpovědí mohli po 24 týdnech vstoupit do snižovací a vysazovací fáze studie. Primárním léčebným cílem studie byla remise onemocnění bez další léčby a zastoupení pacientů ve fázi vysazování a ve fázi sledování. Sekundárním cílem bylo sledovat korelaci mezi vstupní hladinou trombopoetinu a léčebné odpovědi se sledováním změny imunologických parametrů při léčbě. Ke statistickému zhodnocení výsledků byl použit Mannův-Whitneyho-Wilcoxonův test (p < 0,05).

V období 24. února 2016 – 5. května 2018 bylo 55 pacientů zařazeno do léčby dle protokolu, hodnotitelných bylo 51 pacientů. Medián věku byl 65 let (21–90 let). Téměř polovina pacientů (43 %; n = 22) měla akutní ITP. Medián vstupní hladiny trombocytů byl 19 × 10⁹/l. Medián vstupní hladiny trombopoetinu byl 47,6 pg/mL (31,3–607,7 pg/mL).

Celková léčebná odpověď v týdnu 24 byla 67 % (33 % CR). Všech 34 pacientů dokončilo vysazovací periodu léčby, 17 (50 %) mělo setrvalou odpověď (21 % CR), ačkoli 50 % relabovalo. Ukončení léčby bylo dosaženo u 8/28 pacientů s odpovědí (29 %), 20 pacientů relabovalo. Pacienti s vyšší vstupní hladinou trombopoetinu měli vyšší procento dosažení léčebné remise, ale neměli vyšší procento setrvání v remisi i po ukončení léčby.

4. LONG-TERM FOSTAMATINIB TREATMENT OF ADULTS WITH IMMUNE THROMBOCYTOPENIA (ITP) DURING THE PHASE 3 CLINICAL TRIAL PROGRAM

Autoři: J. Bussel, D. Arnold, M. Duliege

Fostamatinib je orální inhibitor splenické SYK tyrosinkinázy, jenž byl v roce 2018 schválen FDA pro léčbu dospělých pacientů s chronickou ITP, kteří měli nedostatečnou léčebnou odpověď na předchozí léčbu ITP. Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích bylo 102 pacientů léčeno fostamatinibem a 48 pacientů bylo v kontrolní větvi s placebem. V otevřené, dlouhodobé extenzi studie bylo 123 pacientů léčeno fostamatinibem, včetně 44 pacientů, již byli v 1. fázi léčeni pomocí placeba. Tato práce shrnuje data 146 pacientů s ITP léčených fostamatinibem podávaným do 3 let. Dospělí pacienti s perzistentní/chronickou ITP, kteří absolvovali ≥ 1 předchozí léčbu a měli ve třech kontrolách počet trombocytů < 30 × 10⁹/l ve screeningu, byli léčeni fostamatinibem v dávce 100 mg 2× denně s následnou úpravou dávky na 150 mg 2× denně, pokud byla po 1 měsíci léčby hladina trombocytů < 50 × 10⁹/l. Celková léčebná odpověď byla definována jako alespoň jedno dosažení hladiny trombocytů ≥ 50 × 10⁹/l v prvních 12 týdnech léčby.

V době analýzy pokračovalo 42 ze 146 pacientů (29 %) léčených fostamatinibem v dlouhodobé léčbě. Důvody pro ukončení léčby byly nedostatečný léčebný efekt (41 %), přítomnost nežádoucích účinků (18 %) a ostatní příčiny (12 %).

Celková léčebná odpověď byla stanovena u 64 ze 146 pacientů (44 %). Pacienti s léčebnou odpovědí měli signifikantně nižší spotřebu záchranné medikace a celkově nižší výskyt krvácivých epizod. Medián počtu trombocytů u pacientů reagujících na léčbu setrval nad

50 × 10⁹/l po dobu více než 36 měsíců. Nejčastější nežádoucí účinky reportované v rámci klinické studie byly průjem, arteriální hypertenze a nauzea. Všechny nežádoucí účinky byly ovlivnitelné úpravou či přerušením podáváním sledovaného léku. Závažné nežádoucí účinky byly reportovány u 27 % pacientů a vyskytly se pravděpodobně v souvislosti s fostamatinibem u 6 % pacientů, závažné nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 3 % pacientů. Na podávání fostamatinibu mělo léčebnou odpověď celkově 44 % pacientů. Fostamatinib byl dobře snášen i při dlouhodobém podávání. V rámci dlouhodobé léčby nebyla zjištěna nová bezpečnostní rizika.

5. PF704 CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH CYCLIC THROMBOCYTOPENIA: AN OBSERVATIONAL STUDY

Autoři: O. Steinbrecher, L. Eischer, P. A. Kyrle

Cyklická trombocytopenie je vzácné onemocnění trombocytů, jež je charakterizované cyklickou fluktuací hladiny trombocytů. Délka trvání cyklu je 3–5 týdnů. V rámci diferenciální diagnostiky cyklické trombocytopenie v porovnání s ITP může být diagnostika obtížná a mnoho pacientů je zpočátku vedeno pod diagnózou ITP. Léčebná odpověď na standardní léčebné modality, jako je podávání kortikosteroidů, splenektomii, podávání intravenózních imunoglobulinů či podání agonistů TPO receptoru, mohou být nedostatečné. Patogeneze cyklické trombocytopenie je nejasná, léčebné doporučení pro pacienty není standardizováno. V letech 1991–2018 byli ve fakultní nemocnici ve Vídni vyšetřeni pacienti s izolovanou trombocytopenií stran diagnózy cyklické trombocytopenie. V databázi bylo nalezeno 8 pacientů s cyklickou trombocytopenií.

Ve většině případů (7 z 8 pacientů) šlo o ženy a až na 1 pacienta byli všichni vstupně vedeni pod diagnózou ITP: 4 pacienti měli iniciálně krvácivé projevy, 4 pacienti byli asymptomatičtí; 6 pacientů mělo hypotyroidizmus, 1 pacient diabetes mellitus 1. typu a 1 pacient měl polymyalgia rheumatica. Pacienti byli před stanovením diagnózy cyklické trombocytopenie léčeni kortikosteroidy, intravenózními imunoglobuliny, rituximabem, agonisty TPO receptoru, 5 pacientů prodělalo splenektomii. Po stanovení diagnózy cyklické trombocytopenie se u 1 pacienta vyvinula T-LGL leukemie a akutní myeloidní leukemie, 1 pacient vyvinul plicní embolizaci při léčbě agonisty TPO receptoru. Remise cyklické trombocytopenie byla potvrzena u 5 pacientů.

6. THE IMPACT OF ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODIES (APL) ON OUTCOMES OF PATIENTS WITH IMMUNE THROMBOCYTOPENIA AND AUTOIMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA TREATED WITH SPLENECTOMY

Autoři: J. Rangel-Patino, S. Govea Pelaez, R. Demichelis Gomez

Antifosfolipidové protilátky nacházíme u cca 40 % pacientů s autoimunitními cytopeniemi. Klinická signifikance antifosfolipidových protilátek zůstává limitovaná. Provedení splenektomie je standardní léčbou 2. linie pro pacienty s ITP a autoimunitní hemolytickou anémií (dále jen „AIHA“) s vysokým počtem léčebných odpovědí a dlouhodobou remisí. V rámci splenektomie je u pacientů s antifosfolipidovými protilátkami obtížné zhodnotit jejich vliv na nižší účinnost procedury a vyšší incidenci trombózy. Do studie byli zařazeni pacienti s ITP a AIHA, již byli léčeni provedením splenektomie mezi lety 2000–2018. Do sledování byli zařazeni pacienti se středně a výrazně elevovanými hladinami antifosfolipidových protilátek. Pacienti mohli splňovat kritérium antifosfolipidového syndromu, pacienti s ostatními autoimunitními onemocněními nebyli zařazeni. V rámci kontrolní skupiny byli zařazeni pacienti s ITP a AIHA bez přítomnosti antifosfolipidových protilátek. V rámci studie byli obě skupiny párovány podle věku, typu onemocnění a data provedení splenektomie.

Do studie bylo zařazeno 68 pacientů (34 v každé skupině): ITP 53 % a AIHA

47 %. Většinou se jednalo o ženy (78 %) s mediánem věku 37 let (19–63 let). Z celkového počtu pacientů s antifosfolipidovými protilátkami mělo 41 % pacientů triple

protilátkovou pozitivitu a 62 % pacientů pozitivní lupus anticoagulans. Před provedením splenektomie měli pacienti s antifosfolipidovými protilátkami ve srovnání s kontrolami více cyklů podání kortikosteroidů. Po 30 dnech od splenektomie bylo dosažení CR pro pacienty s antifosfolipidovými protilátkami a kontrolami 65 % a 79 % (p = 0,27). Faktory asociované s kratším trváním remise byly: AIHA, APS, pozitivita anti-beta-2-glykoproteinu, triple protilátková pozitivita a > 1 linie léčby. V multivariační analýze zůstala signifikantním faktorem pouze AIHA (OR 0,07; 95% CI: 0,0–0,4; p < 0,001). V multivariační analýze měli pacienti s APS s trombózou (OR 6,9; 95% CI: 1,3–34,8; p = 0,01) a klasickou splenektomií (OR 6,1, 95% CI: 1,1–32,7; p = 0,03) vyšší riziko komplikací. Medián sledování byl 52 měsíců versus 41 měsíců (p = 0,14) pro pacienty s antifosfolipidovými protilátkami a kontroly.

Při poslední kontrole potřebovalo 44 % versus 38 % pacientů novou léčbu pro ITP/AIHA (p = 0,8). V době bez medikace nebyl mezi jednotlivými modalitami rozdíl. Incidence infekcí a trombotických komplikací během sledování byla mezi jednotlivými skupinami podobná (21 % versus 6 %; p = 0,07 a 15 % versus 9 %; p = 0,7).

7. TAPERING AND DISCONTINUATION OF THROMBOPOIETIN RECEPTOR AGONISTS IN ITP: EXPERT CONSENSUS OPINIONS

Autoři: N. Cooper, R. Bird, J. B. Bussel

ITP je získané autoimunitní onemocnění charakterizované trombocytopenií < 100 × 10⁹/l, krvácivými projevy a únavou. Agonisté TPO receptoru ROM a EPG stimulují produkci trombocytů na úrovni megakaryocytů. Prvotní myšlenka byla, že pacienti budou léčeni dlouhodobě, až doživotně, ačkoli byly popsány případy setrvalé remise bez další léčby.

Skupina expertů na poli ITP definovala postup při vysazování TPO agonistů. Pacienti by měli být před vysazováním na stabilní dávce léku, další faktory, jež je nutno zohlednit, zahrnují krvácivé projevy u konkrétního pacienta a jeho životní styl.

MUDr. Libor Červinek, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU, Brno
e-mail: Cervinek.Libor@fnbrno.cz