Nový ale řešitelný problém: imunitní trombocytopenie u pacientů s roztroušenou sklerózou

Pro vznik autoimunitních onemocnění je stále uznávaná koncepce vnitřních a zevních faktorů. Z faktorů vnitřních jsou to zejména vrozené dispozice, které jsou u některých onemocnění dokazatelné například vazbou na určité haplotypy systému HLA. Také je dokázáno, že pravděpodobnost výskytu autoimunitního onemocnění u jednovaječných dvojčat (tzv. konkordance) je vyšší než u dvojčat dvouvaječných. Vnějších faktorů, které jsou podezřívány z podílu na rozpoutání nevhodné autoimunitní odpovědi, je velké množství: od bakteriálních, parazitárních a virových infekcí a vakcinací, přes toxiny ve vnějším prostředí, kouření, po velké množství léků. Imunitní systém je jemně vyrovnaná síť buněčných a humorálních interakcí, o nichž máme stále jen zlomek informací, a řada látek, které ovlivňují počet a funkci lymfocytů, poruší tuto rovnováhu.

Infekce a léky mohou způsobit hlubokou trombocytopenii jednak přímým toxickým působením na megakaryopoézu a negativně ovlivnit tvorbu destiček, a jednak mohou vyvolat imunitní reakci a tvorbu protilátek proti trombocytárním antigenům. Mechanizmy vedoucí v konečném důsledku k trombocytopenii se tak mohou i kombinovat. Je tomu tak například u infekce HIV, hepatitidy C, EBV a infekce CMV. Infekce Helicobacter pylori může také vést k indukci tvorby protilátek a naopak bylo opakovaně dokumentováno, že její eradikace v mnoha případech vedla k ústupu trombocytopenie.

Trombocytopenie bývá častý, přesto však ne příliš zdůrazňovaný, závažný nežádoucí účinek farmakoterapie. Seznam léků, které způsobují pokles počtu krevních destiček, je dlouhý a léky se také v tomto směru mezi sebou liší mechanizmem navození trombocytopenie. Řada z nich, např. cytostatika, tlumí hematopoézu a vedou k různě vyjádřené pancytopenii, některé mají efekt cílenější a způsobují izolovaný nebo dominující útlum megakaryopoézy. Jiné léky způsobují trombocytopenii rychlou likvidací trombocytů imunitním nebo méně často neimunitním mechanizmem. V případech prudkého poklesu počtu destiček obvykle během jednoho nebo dvou týdnů po zahájení léčby novými léky je imunitní etiologie trombocytopenie velmi pravděpodobná. Incidence polékové, imunitně podmíněné trombocytopenie (DITP) se odhaduje na nejméně 10 pacientů na milion obyvatel za rok, velmi pravděpodobně je ale podstatně vyšší, zvláště u osob užívajících sulfamethoxazol–trimethoprim a přípravky s chininem.

V posledních letech, v souvislosti s imunomodulační léčbou roztroušené sklerózy (RS), se objevují případy ITP navozené látkou alemtuzumab, která je nově používána v léčbě této choroby. Působení alemtuzumabu na lymfocytární populaci je velmi účinné, ale relativně neselektivní, a je tedy představitelné, že na jedné straně může dojít k supresi jedné efektorové cesty, na straně druhé může tato nerovnováha znamenat riziko vývoje jiného autoimunitního mechanizmu. Alemtuzumab je jedna z prvních monoklonálních protilátek určených k cílené protinádorové terapii. V první dekádě našeho století našel použití zejména v léčbě chronické lymfocytární leukemie (CLL), kde byl indikován u prognosticky nepříznivých forem. Jednalo se zejména o formy, které byly spojeny s delecí krátkého raménka 17. chromozomu (17p-). Alemtuzumab je také velmi efektivní u některých vzácných forem lymfoproliferací z T-buněk, jako je T-prolymfocytární leukemie (T-PLL), mycosis fungoides apod. Alemtuzumab je humanizovaná protilátka cílená proti antigenu CD52 (anti-CD52), byla vyvíjena od konce 70. let 20. století v laboratořích University v Cambridge. Odtud pocházel také její původní název CAMPATH-1H, později byla na trh pro léčbu CLL uvedena pod názvem MabCamath®. Antigen CD52 se vyskytuje zejména na T-ale i B-lymfocytech, eozinofilech, vyskytuje se na některých nehematopoetických buňkách. Navázání alemtuzumabu na antigen CD52 vede k aktivaci několika cest, které vedou k likvidaci buňky nesoucí antigen CD52. Nejvíce dochází k aktivaci komplementu a k aktivaci cytotoxických T- a NK-buněk, dominantním mechanizmem likvidace buňky s navázanou protilátkou anti-CD52 je tedy protilátkami zprostředkovaná buněčná cytotoxicita (ADCC) a komplementem zprostředkovaná cytotoxicita (CDC). V léčbě CLL byl alemtuzumab aplikován standardně v monoterapii, zprvu nitrožilně po dobu 6–12 týdnů, později se ujala off-label podkožní aplikace s dobou podávání až 18 týdnů.

Podání alemtuzumabu v hematoonkologické indikaci bylo spojeno s několika typy nepříznivých účinků. Při původním intravenózním způsobu podání byly dosti časté akutní nežádoucí účinky spojené s infuzí (tzv. infusion-related): zejména zimnice, třesavky, někdy docházelo k poklesu krevního tlaku. Tyto akutní typy nežádoucích účinků vymizely v době, kdy se alemtuzumab začal používat téměř výhradně podkožně.

Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní zánětlivé a degenerativní onemocnění, které vede k demyelinizaci a poškození v mozku a míše. Léčba RS, zejména její relabující a remitující formy prodělala v posledních 10 letech významný rozvoj, zejména zavedením nových generací imunomodulační léčby. Alemtuzumab byl systematicky studován v kontrolovaných klinických studiích v léčbě relabující a remitující roztroušené sklerózy (RRMS) v první linii, ale také u těch forem, které byly rezistentní na předchozí terapii. Použity byly dávky několikanásobně nižší než u CLL a nakonec se stalo standardním schéma, dle něhož se nejprve podá 12 mg Alemtuzumabu každý den po 5 dní a za rok se podá dalších 12 mg po 3dny. Jedná se o dávku o 2 řády nižší, než je dávka používaná u CLL. Výsledky těchto studií byly v literatuře zevrubně popsány a komentovány a nakonec se staly, vzhledem k pozitivnímu ovlivnění průběhu RS, základem registrace alemtuzumabu pro léčbu.

Bezprostřední nežádoucí účinky alemtuzumabu podávaného i.v. v indikaci RS jsou ty spojené s podáním infuze a byly popsány v předcházejícím textu. Pozdní nežádoucí účinky alemtuzumabu u RS představují zejména sekundární autoimunitní onemocnění, vznikající obvykle do 5 let od podání alemtuzumabu až u 30 % pacientů. Nejčastější je onemocnění štítné žlázy (tyreopatie) na podkladě autoimunitní tyreoiditidy (Gravesova-Basedowova choroba). Dalším, méně častým, ale podstatným nežádoucím účinkem je především imunitní trombocytopenie (ITP). Ta vzniká u 0,8–2,8 % pacientů s RS po léčbě almtuzumabem. První a bohužel fatální případ ITP byl zaznamenán během jedné z klinických studií, kdy pacient zemřel na intrakraniální krvácení, ovšem bylo tomu až po několika týdnech neřešených příznaků kožního a slizničního krvácení.

ITP u pacientů s RS léčených alemtuzumabem

Byť alemtuzumab původně patřil mezi přípravky doporučované k léčbě refrakterní ITP, může sám způsobovat posun v imunitní rovnováze, který může vést až k manifestaci ITP. V klinické studii byla zjištěna ITP celkem u 7 z 334 pacientů s RS randomizovaných v rámci této studie, z toho šlo o 6 (2,8 %) ITP z 216 pacientů léčených alemtuzumabem a o 1 (0,9 %) případ ITP ze 107 pacientů v kontrolním rameni (léčených interferonem beta). První pacient s ITP, zmíněný v předcházejícím textu, v této studii zemřel na intrakraniální krvácení. U dalšího pacienta léčba nebyla nutná vzhledem k jen lehkému poklesu počtu trombocytů. Zbývající 4 pacienti byli léčeni standardním způsobem jako primární ITP, u dvou došlo k dlouhodobé remisi po kortikoidní terapii, u dvou pacientů bylo nutné nasadit léčbu další linie, u žádného pacienta nebylo nutné provést splenektomii nebo nasadit agonisty trombopoetinového receptoru – romiplostim nebo eltrombopag. Všichni léčení pacienti dosáhli kompletní remise, tedy normalizace počtu trombocytů, u jednoho neléčeného pacienta došlo ke spontánní kompletní remisi. Po zkušenosti s fatálním koncem nerozpoznané ITP bylo do léčby zavedeno pravidelné sledování pacientů s RS léčených alemtuzumabem, které obsahuje monitoraci a „self-monitoraci“ krvácivých projevů a provádění krevního obrazu každý měsíc. Od té doby již nedošlo k úmrtí na ITP u pacientů s RS léčených alemtuzumabem.

Závěr

Alemtuzumab svým imunosupresivním a imunomodulačním účinkem může příznivě ovlivnit průběh roztroušené sklerózy (RS). Jedním z vedlejších účinků alemtuzumabu při léčbě RS jsou sekundární autoimunitní onemocnění. Imunitní trombocytopenie (ITP) je jedním z takových onemocnění a její vznik po podání alemtuzumabu ji řadí v těchto případech mezi tzv. DITP (léky indikovaná trombocytopenie). Včasné rozpoznání ITP u RS po alemtuzumabu umožňuje nasazení adekvátní léčby, která navodí u těchto pacientů dlouhodobou remisi. Pravidelné klinické kontroly a provádění základního hematologického laboratorního vyšetření musí být tedy součástí léčby alemtuzumabem u pacientů s roztroušenou sklerózou.

prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D.
Interní hematologická klinika 3. LF UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha

Literatura

Cohen J, Coles A, Arnold D. et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: p. 1819–1828.

Coles AJ, Compston DA, Seimaj KW. et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 359(17): p. 1786–1801.

Coles A, Twyman C, Arnold D. et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomized controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: p. 1829–1839.

Cuker A, Coles AJ, Sullivan H. et al. A distinctive form of immune thrombocytopenia in phase 2 study of alemtuzumab for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Blood 2011; 118: p. 6299–6305.

Hale G. The CD52 antigen and development of CAMPATH antibodies. Cytotherapy 2001; 3(3): p. 137–143.

Hartung HP, Orhan A, Boyko AN. Alemtuzumab: A new therapy for active relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2015; 21(1): p. 22–34.

Jones JL, Coles AJ. Mode of action and clinical studies with alemtuzumab. Experimental Neurology 2014; 262: p. 37–43.

Kozák T. Imunitní trombocytopenie. Praha : Maxdorf, 2015.

Lundin J, Kimby E, Björkholm M. et al. Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2002; 100(3): p. 768–773.

Osterborg A, Fassas AS, Anagnostopoulos A. et al. Humanized CD52 monoclonal antibody Campath-1H as first-line treatment in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1996; 93: p. 151–153.

Willis F, Marsh JC, Bevan DH. et al. The effect of treatment with Campath-1H in patients with autoimmune cytopenias. Br J Haematol 2001; 114(4): p. 891–898.