Nové možnosti léčby chronické imunitní trombocytopenie u dospělých. Naše zkušenosti.

Souhrn:
29letý pacient s diagnózou ITP, stanovenou vúnoru 2002, s rozvinutými výraznými nežádoucími účinky při nepřetržité léčbě kortikosteroidy (iatrogenní Cushingův syndrom, sekundární arteriální hypertenze, osteoporóza, psychóza) byl po vystřídaní několika dalších obvyklých léčebných alternativ léčen romiplostimem.

Přes všechnu předešlou medikaci došlo opakovaně k poklesu počtu trombocytů na hodnotu méně než 10 tis/ul s rozvojem mukokutánních krvácivých projevů. Efekt romiplostimu umožnil vysazení kortikosteroidů a zajištění hemostaticky suficientního počtu trombocytů. Za sledované období půl roku léčby romiplostimem nebyly zaznamenány klinicky významné nežádoucí účinky romiplostimu (trepanobiopsie nebyla provedena).

Klíčová slova:
autoimunitní trombocytopenie, agonista trombopoetinového receptoru

Summary:
29-year old patient, who had been diagnosed with immune thrombocytopenia (ITP) in February 2002, was on continuous treatment with corticosteroids with developed significant adverse effects (iatrogenic Cushing’s syndrome, secondary arterial hypertension, osteoporosis and psychosis) and after using several other conventional treatment options was treated with romiplostim. Despite all the previous medication the platelet count dropped repeatedly to values less than 10 thous/ul with mucocutaneous bleeding. The effect of romiplostim allowed a discontinuation of corticosteroids and ensured a sufficient platelet count. No clinically significant side effects have occured in half a year of the treatment by romiplostim (a trepanobiopsy has not been performed).

Key words:
chronic autoimmune thrombocytopenia in adults, thrombopoetin receptor agonist

Úvod:
Chronická imunitní trombocytopenie (ITP) je u dospělých relativně běžné onemocnění, způsobené destrukcí trombocytů, opsonizovaných autoprotilátkami. Novější je širší chápání patofyziologie ITP, přičemž u většiny pacientů dochází k významnému narušení produkce trombocytů při relativním nedostatku trombopoetinu.

Z tohoto poznání plyne rozšíření léčebných možností o agonisty trombopoetinového receptoru. V klinické praxi je dostupná druhá generace agonistů trombopoetinového receptoru: romiplostim a eltrombopag.

Preparát Nplate (romiplostim) je vČR registrován, vázán na centra specializované hematologické péče, indikován po selhání splenektomie, lze ho ale použít i v případě kontraindikace splenektomie či nesouhlasu pacienta se splenektomií v 2. linii léčby.

Kasuistika:
29letý muž byl v únoru 2002 vyšetřen pro asi čtyřměsíční anamnézu spontánních sufuzí a krvácení z dásní s nálezem trombocytopenie (19 tis/ul), byla stanovena diagnóza imunitní trombocytopenie a zahájena terapie kortikosteroidy, kterou byl dosažen bezpečný počet trombocytů, ale při redukci dávky kortikoidů počet trombocytů klesl na původní úroveň.

Cyklosporin A v kombinaci skortikoidy nebyl účinný. Pacient byl opakovaně hospitalizován pro trombocytopenii těžkého stupně s kožními krvácivými projevy. IVIG jako záchranná terapie měla velmi dobrý (přechodný) efekt.

V říjnu 2002 provedena splenektomie, remise však nebyla dosažena. Léčba rituximabem vdubnu 2006 byla bez efektu. Pacient nesplňoval zařazovací kritéria pro klinickou studii s AMG531 (romiplostim). Zvažována byla též léčba danazolem, který však byl kontraindikován pro mírnou pozitivitu jaterních transamináz. Při dávce Medrolu 12 mg/den byl počet trombocytů cca 60 tis/ul, při opakovaných pokusech o redukci dávky Medrolu docházelo k poklesu počtu trombocytů s kožními krvácivými projevy.

Jako důsledek dlouhodobé léčby kortikosteroidy se rozvinul výrazný Cushingův syndrom, sekundární arteriální hypertenze, osteoporóza a psychóza.

V listopadu 2008 při nezměněné dávce Medrolu došlo opět k poklesu počtu trombocytů (3 tis/ul) s rozvojem kožních sufuzí ahemoptýzy, proto byl hospitalizován. Ze stejného důvodu byl hospitalizován v březnu 2010.

20. 4. 2010 byla zahájena léčba romiplostimem. Už po první dávce došlo k vzestupu počtu trombocytů nad počet dosažený léčbou kortikoidy, postupné vysazování kortikosteroidů si vyžádalo zvýšení dávky romiplostimu na 2 ug/kg, 25. 5. 2010 byly kortikoidy vysazeny. Po vysazení kortikoidů měl pacient při ambulantních kontrolách přechodně sinusovou tachykardii 120/min a perimalleolární otoky (echokardiografický nález byl negativní). I po vysazení kortikoidů přetrvává leukocytóza, proto byla provedena vyšetření k vyloučení fokální infekce. Nebylo možné vyloučit fokální infekci dentálního původu, proto byla zahájena sanace chrupu, která dosud pokračuje.

Večer po aplikaci Nplate se opakovaně vyskytla mírná bolest hlavy a zrudnutí obličeje, nebyla nutná farmakologická intervence. Matka dodatečně uvedla výskyt třesavky v souvislosti s aplikací Nplate vobdobí po vysazení kortikoidů. Třesavka byla zvládnuta bez konzultace lékaře po cca 15 minutách, nebyla naměřena zvýšená teplota, byl podán paracetamol p.o.

Vzhledem k dosažení počtu trombocytů, který byl v referenčních mezích, byla dávky Nplate mírně redukována s cílem udržovat počet trombocytů v rozmezí 50-100 tis/ul. Po devíti týdnech (v 16. týdnu léčby) došlo při akutní viróze k prudkému poklesu počtu trombocytů na hodnotu méně než 10 tis/ul bez krvácivých projevů (pokles byl zjištěn v hematologické ambulanci aplikací další dávky romiplostimu). Hluboká trombocytopenie byla zvládnuta podáním romiplostimu v dávce 2 ug/kg a zároveň jednorázovým podáním IVIG v dávce 0,4 mg/kg hmotnosti. Při této dávce romiplostimu je počet trombocytů (po vysazení kortikoidů) stacionární, cca 70 tis/ul, nadále týdně monitorován vhematologické ambulanci.

V průběhu čtyř měsíců po vysazení kortikoidů se hmotnost pacienta zredukovala o 20 kg, BMI poklesl z 42,8 na 35,7.

Diskuse:
V 1. linii léčby ITP jsou indikovány kortikosteroidy a IVIG. Tyto byly u pacienta dobře účinné, udržení léčebné odpovědi však vyžadovalo fixní vyšší dávku kortikoidů (12 mg/den), při které se po několika letech rozvinuly závažné nežádoucí účinky. Proto bylo nutné hledat další léčebné možnosti. Poté, co nebyla dosažena odpověď na další léčebné alternativy, byl indikován romiplostim.

Cílem léčby romiplostimem bylo redukovat dávku kortikoidů, respektive je úplně vysadit. Léčba nemá za cíl dosažení remise nemoci, ale jen udržení bezpečného počtu trombocytů. Již po třetí dávce Nplate došlo (při současně podávaných kortikoidech) k normalizaci počtu trombocytů. Po tomto rychlém vzestupu počtu trombocytů byla (nestandardně) mírně snížena dávka Nplate a postupně snižována dávka steroidů. Počet trombocytů se udržoval v rozmezí 50-100 tis/ul.

V 16. týdnu léčbyromiplostimem došlo při současné akutní viróze k prudkému poklesu počtu trombocytů < 10 tis/ul (bez krvácivých projevů). Podobný souběh okolností, vedoucích k prudkému poklesu počtu trombocytů, nebyl v literatuře nalezen. V současnosti je počet trombocytů stacionární na hemostaticky bezpečné úrovni, další vývoj bude předmětem pokračujícího sledování.

Závěr:
Romiplostim byl s úspěchem použit k nahrazení dlouhodobé léčby kortikosteroidy po vyčerpání mnoha dalších léčebných alternativ u pacienta s primární autoimunitní trombocytopenií. Z hlediska rizika krvácení a z hlediska nežádoucích účinků terapie je léčba romiplostimem u tohoto pacienta po půl roce hodnocena jako efektivní.

Literatura:
1) Kumagai Y. et al. Pharmacodynamics and Pharmacokonetics of AMG 531, a Thrombopoesis-Stimulating Peptibody, in Healthy Japanese Subjects: A Randomized, Placebo-Controlled Study. J Clin Phramacol. 2007;47:1489-1497.

2) Bussel JB. et al. AMG 531, A Thrombopoesis-Stimulating Protein, for Chronic ITP. N ENGL J MED. 355;16:1672-1681.

3) Provan D. et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 115,2:168-186.

4) Lam M. PharmD BCOP, Second-generation thrombopoetin agents for treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. J Oncol Pharm Practice. Vol 16: No 2, 89-103,2010.

5) Molineaux G. Newland A. Development of romiplostim for the treatment of patiens with chronic immune thrombocytopenia: from bench to bedside. British Journal of Haematology. 150, 9-20,2010.

6) Arnold D. et al. New treatments for idiopathic thrombocytopenoc purpura: rethinking old hypotheses. Expert Opin. Investig. Drugs. 18, 6:805-819, 2009.

7) Khan M. et al. A review of immune thrombocytopenic purpura: focus on the novel thrombopoetin agonists. Journal of Blood Medicine. I:21-31,2010.

MUDr. Miroslav Čaniga
Ústav hematologie a krevní transfuze
U nemocnice 1, 128 20 Praha 2
Tel +420221977315
Fax +420221977 260
E-mail miroslav.caniga@uhkt.cz