Použití agonistů trombopoetinu k umožnění provedení splenektomie u pacientů s refrakterní ITP

prim. MUDr. Lenka Walterová

Imunitní trombocytopenie ‒ v minulých letech nazývána (auto)imunní trombocytopenická purpura (A)ITP) ‒ je onemocnění charakterizované snížením počtu krevních destiček pod 100×109/l při normálních ostatních parametrech krevního obrazu. Jsou přítomny pouze známky zvýšeného obratu trombocytů ‒ tedy velké, mladé trombocyty v nátěrech a zvýšení počtu retikulovaných trombocytů, počítaných novějšími analyzátory.

Snížení počtu destiček může být dočasné (u akutně probíhajícího onemocnění), nebo dlouhodobé u perzistentních forem (trvajících nad 3 měsíce) a chronických forem (trvajících nad 1 rok). Cca 20 % případů je sekundárních při jiném onemocnění ‒ jedná se o trombocytopenie u systémových onemocnění, lymfoproliferací, antifosfolipidového syndromu, kombinovaných imunodeficitů, některých dalších autoimunních onemocnění, dále trombocytopenie spojené s infekčním onemocněním (HIV, hepatitidy, zarděnky), trombocytopenie při infekci Helicobacter pylori, eventuálně trombocytopenie postvakcinační. Většina případů (80 %) je idiopatických, diagnostikovaných per exclusionem po vyloučení ostatních příčin trombocytopenie. Snížení počtu trombocytů je spojeno s vyšším rizikem krvácení buď při traumatech nebo invazivních zákrocích, či při poklesu trombocytů pod kritickou hranici u spontánních krvácení.

Patogeneticky se jedná jednak o destrukci trombocytů s navázanými protilátkami monocyto-makrofágového systému – především ve slezině, dále jejich přímou lýzu T lymfocyty, jednak o poruchu produkce (porucha diferenciace a maturace megakaryocytů a zvýšení jejich apoptózy).
Léčba imunitní trombocytopenie je závislá nejen na počtu trombocytů, ale i na krvácivých příznacích u konkrétního pacienta. Je nutno vzít v úvahu i rizikové faktory pro krvácení: vyšší věk, předpokládané invazivní výkony, ev. koagulopatie a také způsob života a zaměstnání pacienta, v neposlední řadě i jeho preferenci vzhledem k faktu, že rizika dlouhodobé léčby jsou nezanedbatelná. Terapii nutno započít při závažném krvácení, nebo při počtu trombocytů pod 10×109/l. Při počtech trombocytů 10-30×109/l je nutno zvážit vždy všechny uvedené faktory a risk/benefit terapie pro pacienta.

Léčbou první linie bývají kortikosteroidy, při nutnosti rychlého navýšení počtu trombocytů, např. předoperačně, i.v. imunoglobuliny. Splenektomie, která má u dvou třetin pacientů dlouhodobý efekt, je i přes svá rizika stále řazena do 2. linie léčby (dlouhodobý imunodeficit ‒ možnost vzniku OPSI syndromu, peroperační mortalita a další). Existuje i řada dalších léčiv, používaných v terapii dalších linií: monoklonální protilátky (rituximab, anti-CD 52, azathioprin, cyklosporin A, cyklofosfamid, danazol, dapson, mykofenolát mofetil a v minulosti i protilátka anti-D u pacientů RhD pozitivních).

V posledních letech se do běžné praxe již dostaly agonisté trombopoetinu, dosud však jsou jejich indikace omezeny na léčbu pacientů v relapsu onemocnění po splenektomii, eventuálně pacientů, kde je splenektomie kontraindikována. Z klinické praxe se jeví tyto preparáty jako velmi nadějné pro svou dobrou účinnost i u pacientů s refrakterním onemocněním a celkem malé procento závažných nežádoucích účinků. V literatuře je popsána účinnost agonistů trombopoetinu i v přípravě pacientů refrakterních na terapii 1. linie k plánované operaci. Tuto tzv. bridging therapy jsme použili u našich dvou pacientů.

Kazuistika 1
Muž, r. 1963, přeložen ze spádového lůžkového zařízení na spinální jednotku pro spondylodiscitidu s paraparézou (12/2012).
Dle dokumentace získané z překládajícího zařízení byla ITP diagnostikována v 9/2009 jako náhodný nález při preventivní prohlídce (tehdy počet trombocytů: 13×109/l). Pacient léčen 36 měsíců kortikoidy s přechodným efektem. V 3/12 zjištěn steroidní DM, změna terapie s dodáním cyklofosfamidu. Pacient neadheroval k terapii a trombocytopenie progredovala na 7×109/l (7/12). Tehdy započato ambulantní podávání i.v. imunoglobulinů – celkem aplikováno 240 g v nestandardním schématu nízkých, vícečetných dávek, podaných pro nespolupráci pacienta ambulantně, bez výrazného efektu. Proto byl pacient nadále léčen vysokými dávkami kortikoidů (1 mg/kg prednison) + cyklofosfamid. Pacient po celou dobu sledování s provedením navrhované splenektomie nesouhlasil.

Při přijetí pacient se spondylodiscitidou Th4, empyémem hrudníku s drenáží, v minerálovém rozvratu, s dekompenzovaným diabetem a hypertenzí. Stav komplikován výraznou obezitou (136 kg při výšce 170 cm), levostranným kardiálním selháním a respirační insuficiencí. Patogeneticky vznikla paraparéza, zřejmě po krvácení do páteřního kanálu. Pacient přijat s vícečetnými krvácivými projevy: epistaxe, hematurie, rozsáhlé hematomy, během hospitalizace opakované enteroragie s anemizací, celkem podáno během hospitalizace 28 TU erytrocytů.

Vstupní krevní obraz: leukocyty 6,6×109/l, hemoglobin 89 g/l, trombocyty 3×109/l, v diferenciálu leukocytů posun k myelocytům, vyplaven ojedinělý normoblast, glykemie 8,2, kreatinin 16, urea 5,1. Pro vyloučení MDS provedena stern. punkce, kde nalezeno zmnožení megakaryocytů a aktivace erytropoézy. Pro rozvíjející se sepsi předán na JIP chirurgických oborů, upuštěno od operačního výkonu na Th páteři, pacient byl zaintubován. Pro refrakterní trombocytopenii bylo rozhodnuto o provedení splenektomie po neúspěšném podání bolusu kortikoidů (Solumedrol 1 g po 6 dní) a i.v. imunoglobulinu (2 g/kg ve 2 dnech) – jen s přechodným efektem: elevace trombocytů na hodnoty kolem 20×109/l a vymizení krvácivých projevů po dobu týdne, poté opět pokles trombocytů na 4×109/l, bylo přistoupeno k započetí terapie agonisty trombopoetinu ‒ romiplostim v dávce 2 µg/kg 1× týdně s postupným zvyšováním dávky jako příprava na operační výkon. Po navýšení dávky na 4 µg/kg dochází k elevaci počtu trombocytů na 136×109/l a pacientovi je provedena splenektomie bez krvácivých komplikací 5 týdnů po započetí léčby.

Pooperačně reaktivní elevace trombocytů na 936×109/l, 5 dní po splenektomii až na 1 376×109/l, poté postupný sestup. Pooperační průběh komplikován subfrenickým abscesem s nutností revize a drenáže u ležícího pacienta již s vícečetnými osteoporotickými frakturami. Pacient na profylaxi LMWH, dlouhodobé profylaxi antibiotické a antimykotické s postupným snižováním kortikoterapie. 2 měsíce po výkonu pacient předán zpět do spádového zdravotnického zařízení s KO s trombocyty 750×109/l, na antiinfekční a antitrombotické profylaxi a minimálních dávkách kortikoidů (15 mg prednisonu/d). Trvají však dlouhodobé následky krvácení do páteřního kanálu: paraparéza, steroidní diabetes a osteoporotické fraktury.

Kazuistika 2
Žena, r. 1949, přeložena ze spádového pracoviště k operaci meningeomu v 1/2013. Z anamnézy v r. 2007: ablace mammy pro karcinom, poté podána chemoterapie, následně herceptin, sledována na fakultním pracovišti. V r. 2011 recidiva v jizvě, opakovaně podána chemo- a radioterapie, poslední série v 1/2012, následně podáván exemestan.

Komorbidity: pouze inzulindependentní diabetes mellitus.
Od 12/2012 vyšetřována pro poruchy hybnosti levé horní končetiny ‒ diagnostikován meningeom precentrálně vpravo. Při předoperačním vyšetření zjištěna těžká trombocytopenie bez významných krvácivých projevů.

Vstupní KO: leukocyty 3,7×109/l, hemoglobin 99 g/l, trombocyty 4×109/l, diferenciál bez patologie. V biochemickém vyšetření: minerály, glykemie, urea, kreatinin, jaterní testy v normě, celková bílkovina 52, albumin 32, Ca 15-3 v normě. Trepanobiopsie bez nálezu dysplazie krvetvorby. Po dohodě s onkology dočasně vysazen exemestan bez úpravy v KO. Podán puls kortikoidů (solumedrol) s následným přechodem na prednison v dávce krátkodobě 2 mg/ kg a poté i.v. imunoglobulin v celkové dávce 2 g/kg jen s několikadenním efektem (elevace trombocytů na 20-30×109/l po dobu 4 dnů). Komplikací terapie byl soor s promptním efektem flukonazolu a elevace jaterních testů se spontánní úpravou. Proto přistoupeno k podání agonisty trombopoetinu před připravovanou splenektomií v kombinaci s kortikoidy. Podán jednorázově romiplostim v dávce 2,5 µg/kg s následnou krátkodobou elevací trombocytů na 80×109/l.

Splenektomie provedena 6. den po podání romiplostimu, při počtu trombocytů 37×109/l, po přípravě 2 TU trombocytů a při substituci hydrokortizonem bez komplikací. Pooperačně během 3 týdnů došlo k postupné elevaci počtu trombocytů z 49×109/l 3. pooperační den na 140×109/l 21. pooperační den. Pooperačně postupný ustup kortikoterapie a profylaxe antimykotická a antibiotická. 1 měsíc po splenektomii došlo k úplné úpravě KO: leukocyty 8,4×109/l, hemoglobin 116 g/l, trombocyty 430×109/l, pacientka byla přeložena na spádové pracoviště s minimální dávkou kortikoidů (5mg/d s plánovaným vysazením. Následně byla provedena operace meningiomu na fakultním pracovišti, kde je pacientka sledována pro karcinom mammy bez komplikací.

Závěr
Závěrem konstatujeme v souladu s literárními údaji dobrou účinnost krátkodobého podání agonistů trombopoetinu u našich dvou pacientů refrakterních na terapii kortikoidy a i.v. imunoglobuliny v přípravě na splenektomii. U obou pacientů splenektomie dlouhodobě upravila počet trombocytů, u prvního pacienta však přetrvávaly komplikace vzniklé protrahovanou terapií před přijetím do naší péče.

Použitá literatura
1. Chong BH, JO SH. Autoimmune trombocytopenia. J Thromb Haemost 2005;3:1763-72.
2.Toltl L, Arnold D. Pathophysiology and management of chronic immune thrombocytopenia: focusing on what matters. British Journal of Haematology 2011;152:52-60.
3. Mitsuhashi K, et al. Combined romiplostim and intravenous immunoglobulin therapy increased platelet count before splenectomy in patient with refractory ITP, BJH 2012;158:798-814.
4. Moussa M, Mouwafi N. Preoperative use of Romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic hepatitis C. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2013;28:335-341.
5. Červínek L, Mayer J. Terapie imunitní trombocytopenické purpury, Farmakoterapie 2010;6:164-168.
6. Douglas B, Bussel J. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura: Blood 2005;106:2244-2251.
7. Rodeghiero F, Stasi R. Report from an international working group-Standardisation of terminology, definitions and outcome criteria in ITP. Blood 2009;113:2386-2393.

prim. MUDr. Lenka Walterová
Odd. klinické hematologie
Krajská nemocnice Liberec a.s.