Splenektomie u chronické imunitní trombocytopenie dospělých a možnosti predikce léčebné odpovědi

MUDr. Antonín Hluší, Ph.D.
Hemato-onkologická klinika FN Olomouc

Úvod
Imunitní trombocytopenie (ITP) je autoimunitně podmíněné onemocnění charakterizované izolovanou trombocytopenií s poklesem počtu krevních destiček vperiferní krvi pod 100×109/l. Ktrombocytopenii dochází vdůsledku zvýšené destrukce trombocytů vretikuloendotelovém systému způsobené antitrombocytárními protilátkami, působením cytotoxických T-lymfocytů; významnou úlohu ale hraje i narušená tvorba destiček vkostní dřeni při relativním nedostatku trombopoetinu. Pro onemocnění vdospělém věku je, na rozdíl od dětí, nápadná tendence kpřechodu onemocnění do chronicity a malý podíl spontánních remisí. Klinické projevy nejsou u významné části pacientů vyjádřeny, stíží trombocytopenie ale narůstá riziko krvácivých projevů, ke kterým dochází typicky na kůži a sliznicích. Ke spontánním krvácivým projevům dochází nejčastěji při poklesu počtu destiček <20×109/l, hodnoty <10×109/l dále výrazně zvyšují riziko krvácení. Před zahájením terapie musíme důsledně zvažovat poměr rizika krvácivých komplikací a nežádoucích účinků léčby sdůrazem na zachování dobré kvality života pacientů. Léčba onemocnění je založena vprvní řadě na imunosupresivních postupech směřujících kpotlačení tvorby či eliminaci protilátek. Splenektomie (SE) představuje vsoučasné době léčebnou modalitu druhé linie. Vindikaci SE lze pozorovat vposledních letech určitou zdrženlivost. Jako inovativní léčebný postup lze využít látky označované jako agonisté trombopoetinového receptoru (TPO-mimetika), které vedou kvzestupu počtu trombocytů stimulací kostní dřeně a ke zvýšené produkci trombocytů megakaryocyty.
Splenektomie
Splenektomie patří ke standardním léčebným postupům vterapii druhé linie. Jako léčebná modalita je používána bezmála sto let. Pro její efektivitu, technickou dostupnost, ekonomickou přijatelnost a potenciálně kurativní efekt stále patří mezi hlavní léčebné postupy po selhání prvoliniové léčby. Historicky první splenektomie u pacienta sITP byla provedena vroce 1916 vPraze. Otcem myšlenky byl Paul Kaznelson, vté době ještě student medicíny. Výkon provedl rakouský chirurg prof. Herrman Schloffer.
Slezina patří mezi hlavní orgány lidského imunitního systému. Vystupňované imunologické procesy ve slezině tak hrají vetiopatogenezi ITP významnou roli. Díky unikátní mikrovaskulární struktuře splenického krevního řečiště dochází k relativně dlouhému intrasplenickému tranzitu trombocytů. Trombocyty jsou tak po dlouhou dobu vystaveny „dozoru a působení“ imunologicky aktivních buněk – B-lymfocytů, T-lymfocytů, makrofágů, které jsou ve slezině silně koncentrovány. Trombocytární výměnný pool ve slezině představuje významnou část celkové trombocytární masy, což dále uvedené interakce zesiluje. Efektivitu SE vléčbě ITP lze vysvětlit odstraněním orgánu snejintenzivnější imunitní interakcí destiček a imunokompetentních buněk. Odstranění hlavního orgánu, ve kterém dochází kdestrukci autoimunitními protilátkami opsonizovaných krevních destiček tak může mít kurativní efekt.
Časná léčebná odpověď je pozorována přibližně u 80 % pacientů. Asi u 15 % splenektomovaných dojde vprvním roce krelapsu. Po5 letech po SE je trvající odpověď pozorována u cca 75 % nemocných, v10 letech po splenektomii u 70 % pacientů.
U části primárně neodpovídajících pacientů může být příčinou přítomnost akcesorní sleziny vdutině břišní (výskyt přibližně u 10 % populace), nebo může dojít pří výkonu kdiseminaci slezinných buněk a vzniku nových splenických ložisek. Odstranění perzistentní slezinné tkáně může vést kdosažení remise.
Indikace k SE musí být vzhledem knevratnosti výkonu, rizikovosti chirurgického zákroku a možným komplikacím SE pečlivě zvážena. Řada expertů doporučuje provedení SE u pacientů stěžkou a symptomatickou trombocytopenií po selhání léčby 1. linie. Počet trombocytů nutný pro provedení výkonu nebyl jednoznačně stanoven. Většina expertních doporučení jako minimum udává 20×109/l nebo 30×109/l, byť nejsou ojedinělé případy, kdy byl výkon bezpečně proveden i při počtech <5×109/l.
Komplikace splenektomie
Postsplenektomické komplikace lze rozdělit na časné – chirurgické a komplikace dlouhodobé.

Chirurgických komplikací srozvojem medicíny ubývá, signifikantně klesá morbidita i mortalita. Vsoučasnosti je upřednostňován přístup laparoskopický před laparotomickým. Kijouri ve svém rozsáhlém retrospektivním review uvádí mortalitu 1 % a morbiditu 12,9 % u laparotomické SE a 0,2 %, resp. 9,6 % u laparoskopické splenektomie. Chirurgická morbidita značně závisí na zkušenostech pracoviště, nejčastějšími komplikacemi jsou krvácení, hematom vlůžku, absces, sepse, tromboembolické komplikace. Laparoskopická metoda je bezpečnější. Splenektomii lze vdnešní době sdostupnými podpůrnými postupy označit za výkon bezpečný spřijatelnou rizikovostí.
Zdlouhodobého hlediska vzbuzuje po splenektomii nejvíce obav vznik postplenektomických infekcí (OPSI – overwhelming postsplenectomy infection), které mohou probíhat i perakutně. Nejčastější jsou infekce pneumokokové, hemofilové a meningokokové. Literatura uvádí roční incidenci hodně rozdílně (0,23-4,3 %). Mortalita je u neléčené infekce téměř stoprocentní, u léčené infekce 40-70 %. Na základě uvedených rizik je pro pacienty podstupující splenektomii před výkonem doporučena vakcinace proti uvedeným patogenům, příp. její provedení co nejdříve po výkonu. U pacientů léčených před SE imunosupresivy či rituximabem nemusí být ale vakcinace efektivní. Antibiotická prevence postsplenektomických infekcí není uspokojivě vyřešena, regionálně se významně liší. Důležitá je správná edukace splenektomovaných pacientů, monitorace všech febrilních stavů a časné nasazení ATB spokračováním do ev. vyloučení bakteriálního původu teplot.
Zdalších dlouhodobých komplikací po SE existuje vyšší riziko tromboembolických příhod, spekuluje se i o zvýšeném riziku aterosklerózy a sní spojených komplikací.
Optimální načasování SE není rovněž zatím jednoznačně zodpovězeno. Většina recentních expertních doporučení vyznívá ve prospěch postponování SE alespoň 6 (někdy 12) měsíců od stanovení diagnózy ITP. Důvodem je možné pozdější dosažení odpovědi. Období do definitivního rozhodnutí o provedení výkonu může být překlenuto pomocí kortikoidů, opakovaným podáváním IVIG či Anti-D, nebo nověji podáním agonistů TPO-receptoru či rituximabu.
Predikce léčebné odpovědi po SE
Predikce odpovědi na SE není spolehlivá. Dle některých prací je lepší odpovědi dosaženo u pacientů sdobrou iniciální reakcí na léčbu 1. linie kortikosteroidy nebo IVIG, menším počtem předchozích léčebných režimů či kratším trváním onemocnění. Jiné studie uvedené prediktivní parametry ale nepotvrdily.
Vsoučasnosti lze nejlépe odhadovat odpověď na SE zvýsledku vyšetření kinetiky trombocytů pomocí 111In značených autologních trombocytů (ILAPS). Jde o metodu radionuklidové skenovací techniky, která je používána kidentifikaci místa destrukce trombocytů a ke stanovení doby přežívání krevních destiček. Ex vivo radionuklidem značené autologní trombocyty jsou reinfundovány pacientovi do oběhu. Následné subsekventní scintigrafické skenování zobrazí oblasti trombocytární sekvestrace a je vypočítána clearance/doba přežívání trombocytů. Mimo uvedeného typu vyšetření jsou některými pracovišti používány modifikace spoužitím radionuklidu 51Cr, nebo je zdroj trombocytů alogenní. Podle typu sekvestrace lze pacienty rozdělit do čtyř kategorií: sčistě splenickou sekvestrací (26,6 %), predominantně splenickou sekvestrací (29,7 %), smíšenou sekvestrací (23,4 %) a jaterní sekvestrací (20,3 %); procentuální údaje pocházejí zpráce Sarpatwariho, který hodnotil skupinu 256 pacientů schronickou formou ITP. Dle stejné práce bylo signifikantně lepší odpovědi po splenektomii dosaženo u pacientů sčistě splenickou nebo predominantně splenickou sekvestrací trombocytů ve srovnání spacienty, u nichž byla zjištěna sekvestrace hepatálního nebo smíšeného typu. Obdobné výsledky přinášejí i závěry Cukerova Evidence-Based Mini-Review, hodnotícího přínos vyšetření vsouboru 580 pacientů. Při čistě splenickém nebo predominantně splenickém typu sekvestrace Tr dosáhlo odpovědi po SE 91,4 % pacientů oproti 40,9 % pacientů se sekvestrací jiného typu.
Vyšetření ILAPS je považováno za vhodný doplňující prediktivní instrument pro hodnocení léčebné odpovědi, nejde ale o standardní, běžně dostupnou metodu. Rutinní vyšetřování není dle posledních mezinárodních guedelines doporučováno. Přínosné může být ale nejen zvýše uvedeného důvodu, ale i při odlišení jiných forem trombocytopenie či forem ITP s nízkou produkcí krevních destiček.
Splenektomie – PRO a PROTI
Indikace splenektomie musí být hematologem vždy důkladně zvážena. Je vždy nutno individuálně posoudit její přínos a potenciální rizika pro pacienta.
PRO: dobrá efektivita, potenciální kurativní metoda, dlouhodobý efekt, nepotřebnost další léčby ITP, minimální mortalita, nízká morbidita, dobrá kvalita života po výkonu, relativně nenáročný výkon, cost efektivita
PROTI: ireverzibilní zákrok, chirurgický výkon, nutnost celkové anestezie, krátkodobé komplikace, dlouhodobé komplikace, efekt není jistý, určitý stupeň trvalé imunosuprese
Závěr
Splenektomie vsoučasné době představuje potenciálně kurativní léčebný přístup u pacientů sITP spřijatelným bezpečnostním rizikem. Nejobávanější komplikací po výkonu je rozvoj postsplenektomického septického stavu. Riziko vzniku OPSI lze snížit edukací pacienta, imunoprofylaxí a chemoprofylaxí, absolutně jej však eliminovat nelze. Podíl pacientů indikovaných ke splenektomii se vposledních letech snižuje. Je to dáno jednak nastupujícími novými léčebnými možnostmi, určitým odklonem od SE v expertních doporučeních a vneposlední řadě stále častější neochotou či obavou pacientů podstoupit operační zákrok.
Literatura:
1. PROVAN D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115, p. 168-186.
2. GODEAU B, PROVAN D, BUSSEL J. Immune thrombocytopenic purpura in adults. Curr Opin Hematol 2007, 14, p. 535-556.
3. KOJOURI K, VESELY SK, TERRELL DR, et al. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood 2004, 104, p. 2623-2634.
4. SCHWARTZ J, ELDOR A, GILLIS S, et al. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP). Am J Hematol 2003, 72, p. 94-98.
5. VIANELLI M, GALLI M, DE VIVO A, et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica 2005, 90, p. 72-77.
6. DAVIDSON, RN AND WALL RA. Prevention and management of infections in patients without a spleen. Clinical Microbiology and Infection 2001, 7, p.657–660.
7. SARPATWARI A, et al. Autologous 111In-labelled platelet sequestration studies in patients with primary immune thrombocytopenia (ITP) prior to splenectomy: a report from the United Kingdom ITP Registry. Br J Haematol 2010, 151, p. 477-87.
8. CUKER A, CINES DB. Evidence-Based Mini-Review: Is Indium-Labeled Autologous Platelet Scanning Predictive of Response to Splenectomy in Patients With Chronic Immune Thrombocytopenia. Hematology 2010, ASH, p. 385-386.
MUDr. Antonín Hluší, Ph.D.