Zpráva z kongresu Evropské hematologické asociace (EHA), zaměřená na imunitní trombocytopenii (ITP)

Obecně byly na 22. kongresu EHA v Madridu prezentovány výsledky z několika oblastí výzkumu biologie a léčby imunitní trombocytopenie (ITP). Jednak byly uveřejněny další informace o sledování bezpečnosti moderní léčby ITP, zejména agonisty trombopoetinového receptoru (TPO agonisté) a jejich uplatňování v reálné praxi v různých zdravotních systémech, jednak byly prezentovány výsledky nových léčiv zasahujících jiným mechanizmem cíleně do destrukčního procesu trombocytu u ITP. Dále byly zveřejněny výsledky výzkumu biologie trombocytu v kontextu ITP a poznatky o některých látkách indikovaných u jiných onemocnění, které díky svému působení u specifických biologických forem ITP mohou u těchto refrakterních forem najít uplatnění. V neposlední řadě byly prezentovány zajímavé abstrakty na téma změny a možnosti ovlivnění imunitní regulace u ITP a údaje z několika dobře koncipovaných registrů pacientů s ITP.

James Bussel a jeho spolupracovníci uveřejnili výsledky efektivity a bezpečnosti dlouhodobého podávání romiplostimu u dětí s chronickou ITP. Šlo o pacienty, kteří byli zahrnuti do předchozích studií fází I–III a kteří pokračovali v této terapii. Medián sledování byl 100 týdnů (maximum 321 týden), sledováno bylo celkem 66 pacientů, z toho 61 (94 %) dosáhlo odpovědi. Navíc 9 pacientů (14 %) dosáhlo dlouhodobé (trvalé?) remise po vysazení romiplostimu bez potřeby jiné léčby. Dávka romiplostimu se v prvních letech pohybovala mezi 4–5 µg/kg, později se snížila na rozmezí 2–3 µg/kg. Vedlejší účinky léčby romiplostimem byly tolerovatelné a srovnatelné s populací dospělou, navíc se v krevním obraze ani jednou neobjevily změny, které by signalizovaly potřebu vyšetření kostní dřeně a obavu z nástupu fibrotického procesu.

Fostamatinib je jednou z asi 70 vyvíjených malých molekul, které inhibují fosforylaci zprostředkovanou tyrozinkinázou SYK. Stejný autor formou přednášky zveřejnil výsledky dvou randomizovaných studií s inhibitorem SYK fostamatinibem. Významnou roli ve fyziologii přirozených imunitních efektorů, zejména makrofágů, díky aktivaci FcγRIIA receptorů má tzv. slezinná tyrozinkináza SYK. Klinické zkoušení fostamatinibu ve fázi II již v roce 2009 potvrdilo odpověď zhruba u poloviny pacientů s chronickou refrakterní ITP. V prezentovaných výsledcích z výše uvedených dvou randomizovaných studií fáze III James Bussel uvedl, že celkem bylo ve studiích analyzováno 150 pacientů, studie byly dvojitě zaslepené, identicky randomizované 2 : 1 vůči placebu. Celková délka onemocnění všech pacientů ve studiích činila 8,9 měsíce, ve velké většině šlo o chronickou refrakterní ITP, kromě kortikosteroidů byla významná část pacientů refrakterní k rituximabu a TPO agonistům. Stabilní dlouhodobé odpovědi dosáhlo 18 % pacientů z výzkumných ramen, oproti 2 % ve skupině s placebem. Intermediární odpovědi navíc dosáhlo11 % pacientů z výzkumných ramen, celkem tedy na fostamatinib odpovědělo 29 % pacientů.
Tomu odpovídá i významně nižší nutnost podání záchranné léčby ve skupině pacientů výzkumného ramene a nižší frekvence krvácení. Mezi hlavní nežádoucí účinky pozorované ve skupině s fostamatinibem patřily hlavně průjem, nauzea, hypertenze a přechodné zvýšení transamináz. Vážné vedlejší účinky (SAE – serious adverse events) byly hlášeny u 13 % pacientů v ramenech s fostamatinibem a u 21 % pacientů v ramenech s placebem. Fostamatinib se tak stává slibným lékem pro monoterapii v případě nejobtížněji léčitelných forem ITP.

Ve smyslu objevování nových patofyziologických mechanizmů imunitní trombocytopenie a působení „starých“ léků bylo několik sdělení pocházejících z čínských pracovišť.
Velmi zajímavá byla přednáška Fei-Er Feng, jejíž podstatou byl výzkum efektu all-transretinové kyseliny (ATRA) u ITP. ATRA je pro svůj diferenciační účinek řadu let s úspěchem standardně používána v léčbě akutní promyelocytární leukemie. V posledních letech bylo zjištěno, že má také účinky imunomodulační, zejména díky úpravě počtu regulačních T-buněk (Tregs) a pravděpodobně také díky modulačnímu účinku na makrofágy. Čínští kolegové prezentovali výsledky otevřené randomizované studie (93 pacienti), v níž byli nesplenektomovaní pacienti s ITP rezistentní ke kortikosteroidům randomizováni buďto do výzkumného ramene s kombinací ATRA + Danazol, nebo do standardního ramene pouze s Danazolem. Po 12měsíčním sledování dosáhlo v rameni s ATRA odpovědi 92 % pacientů, z toho 43 % kompletní remise. Oproti tomu v rameni s Danazolem dosáhlo odpovědi 58 %, z toho 11 % odpovědi kompletní. Protože byly rozdíly v odpovědi statisticky významné, jsou dokladem, že ATRA je u této skupiny pacientů efektivní. Vedlejší účinky nebyly v prezentaci příliš rozebírány, nicméně ve výzkumném rameni nedošlo k žádnému úmrtí v souvislosti s těžkým vedlejším účinkem nebo s krvácením, ve standardním rameni došlo k jednomu úmrtí v důsledku intracerebrální hemoragie.

Dalším sdělením z této kategorie byl poster, jehož hlavním autorem byl Yuang Kong, který zveřejnil zajímavé výsledky translační studie o působení atorvastatinu a N-acetylcysteinu u pacientů s kortikorezistentní ITP. Jak atorvastatin, inhibitor HMG-CoA reduktázy, tak N-acetylcystein (antioxidant ze skupiny inhibitorů ROS) prokázaly in vitro potenciál v ovlivňování mikroprostředí kostní dřeně prostřednictvím fuknkce a množství zde přítomných endotelových prokurzorových buněk. V tomto sdělení byla odebrána kostní dřeň pacientům s kortikorezistentní ITP, s nově diagnostikovanou ITP před zahájením léčby a zdravým dobrovolníkům, z kostní dřeně byly následně kultivovány endotelové progenitorové buňky (EPCs). Po pěti dnech kultivace byly do média přidány atorvastatin a N-acetylcystein, následně byl zjištěn větší počet EPCs, zejména v kultivacích získaných od pacientů s kortikorezistentní ITP. Tato preklinická studie byla doplněna pilotní klinickou studií, v níž byly 12 pacientům s kortikorezistentní ITP podány jak atorvastatin, tak N-acetylcystein. Výsledkem bylo navození kompletní remise u tří pacientů (25 %), celkově odpovědělo osm pacientů (67 %).
Jde jistě o zajímavé sdělení, ale bude nutné vyčkat potvrzení zatím víceméně hypotetického výsledku.

Třetím příspěvkem z dané oblasti byl abstrakt španělských autorů, který pojednával o výsledcích jejich výzkumu desialylace proteinů trombocytární membrány a s tím souvisejícími léčebnými možnostmi oseltamiviru. Celkem čtyřem pacientům s ITP rezistentním ke kortikosteroidům, intravenózním imunoglobulinům (IVIG) a splenektomii byl podán oseltamivir (TAMIFLU^®). Byla měřena míra desialylace membrány trombocytu pomocí průtokové cytometrie a byly stanovovány specifické protilátky anti-Ibα a IIb/IIIa. U dvou pacientů bylo dosaženo kompletní remise, oba tito pacienti vykazovali vysokou míru desialylace proteinů trombocytární membrány a měli protilátky anti-Ibα. Naproti tomu dva pacienti, kteří neodpověděli na léčbu oseltamovirem, měli autoprotilátky anti-IIb/IIIa a nižší míru desialylace proteinů trombocytární membrány. Tyto výsledky je nicméně nutné brát s rezervou, neboť pacienti byli současně léčeni také romiplostimem a nízkou dávkou azathioprinu.

Na kongresu bylo uveřejněno také několik abstraktů z oblasti epidemiologie ITP, zejména z dobře koncipovaných registrů. Šlo například o společný plošný registr ITP nordických zemí (Dánsko, Švédsko, Norsko), v němž je od roku 2008 evidováno k datu publikace 3749 případů chronické ITP, z toho 58 % žen, medián věku v době diagnózy byl 56 let. Medián sledování v registru je 4,4 roku, 24 % pacientů mělo v době zahrnutí do registru trombocyty < 50 × 10⁹/l, 16 % pacientů podstoupilo splenektomii a 41 % pacientů mělo alespoň jednu linii léčby, nejčastěji kortikosteroidy p.o. Autoři také deklarovali, že mají k dispozici 718 vzorků kostní dřeně celkem od 566 pacientů, které budou předmětem dalšího studia. Podrobnější analýzy z registru zatím provedeny nebyly, ale tato aktivita je jistě významná, už z toho důvodu, že základní epidemiologická data o incidence a prevalenci méně častého onemocnění, jakým je ITP, chybějí ve většině zdravotních systémů. Dalším sdělením tohoto typu byl poster britských autorů, který se zaměřil na údaje o počtu pacientů léčených eltrombopagem v registru ITP, na němž se podílí 70 pracovišť z celé Velké Británie. Autoři analyzovali, ve které linii léčby byl pacientům eltrombopag nasazen, eltrombopag je ve Velké Británii k dispozici již pro léčbu ve druhé linii ITP. Celkem je dle údajů tohoto registru 129 pacientů léčených eltrombopagem, z toho pouze 10 pacientů ve druhé linii, ostatním pacientům byl nasazen až po vyčerpání jiných typů terapie: 72 % pacientů bylo léčeno před nasazením eltrombopagu IVIG, 54 % rituximabem, 37 % romiplostimem a 56 % pacientů jinými imunosupresivy. Odpověď na eltrombopag dosáhlo 76 % pacientů, u 51 % pacientů bylo dosaženo hodnoty trombocytů >100 × 10⁹/l, celkem u 60 % pacientů byla odpověďdlouhodobá.

prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D.
Interní hematologická klinika, FN Královské Vinohrady, Praha
e-mail: tomas.kozak(at)fnkv.cz