Imunitní trombocytopenická purpura (dále ITP) je nejčastějším získaným krvácivým onemocněním v dětském věku. Její incidence je 4 – 8 onemocnění/100 000 dětí/rok. Spolu s autoimunní hemolytickou anémií a autoimunní neutropenií se řadí mezi autoimunní krevní nemoci. Ve většině případů jde o benigní onemocnění, které trvá týdny až měsíce a odezní bez následků. Přesto jde o nemoc, která vzbuzuje u rodičů nemocných dětí a u ošetřujících lékařů často veliké obavy, které se projevují významnou změnou denního režimu dítěte a často nadměrnou léčbou, která nezůstává bez vedlejších účinků. Všichni zainteresovaní se až příliš soustřeďují na hodnotu krevních destiček a méně již na klinický stav dítěte a skutečná rizika krvácení. Navíc mezi specialisty není jednoty v diagnostických přístupech a v léčbě akutní i chronické fáze nemoci. Málokterá relativně benigní nemoc je zdrojem tak zcela odlišných přístupů ke své léčbě jako ITP.

Chlapci a děvčata jsou postiženi stejně často. Nemoc má vrchol výskytu mezi 2. – 5. rokem života. Tyto děti mají většinou akutní formu nemoci a není u nich zvýšené riziko rozvoje systémových autoimunních onemocnění v dospělosti. Děti starší 10 let mají vyšší riziko chronické formy nemoci a častěji se u nich nacházejí nebo vyvíjejí jiná autoimunní onemocnění.

Manifestaci akutní formy nemoci většinou předchází o 1 – 3 týdny virová infekce. Vznik ITP je dáván do souvislosti s poruchou regulačních mechanismů imunitního systému. Podkladem trombocytopenie je tvorba autoprotilátek proti destičkám (nejčastěji proti povrchové molekule glykoproteinu IIb – IIIa), zvýšená clearence senzibilizovaných destiček a zřejmě i určitý útlum trombopoézy v kostní dřeni. Průkazem protilátek navázaných na destičky je specializované vyšetření, které se v rutinní praxi většinou neprovádí. U chronické formy nemoci protilátky na destičkách přetrvávají a jejich detekce je potvrzením diagnózy. Na jejím vzniku se velmi pravděpodobně podílí genetická predispozice.

Destičky obalené protilátkami jsou nadměrně pohlcovány a ničeny makrofágy retikuloendoteliálního systému, zejména sleziny. Doba jejich života v cirkulaci je tak významně zkrácena.

Klinické projevy

Vznik akutní ITP je náhlý. U dítěte dojde kvýsevu petechií zejména na krku, horní části trupu a končetinách. Současně je nápadný nález hematomů, vzniklých spontánně i po malých úrazech, především na končetinách. Projevy krvácení mohou být i na spojivkách a sliznicích dutiny ústní. Epistaxe není pravidlem, ale vyskytuje se. Silné menstruační krvácení, krvácení do zažívacího traktu nebo hematurie jsou vzácné. Riziko vzniku nejobávanější komplikace ITP, intrakraniálního krvácení, je menší než 0,5 %.

Při klinickém vyšetření nemá dítě zvětšené mízní uzliny, játra ani slezinu, ani projevy jiného onemocnění. V krevním obraze je izolovaná trombocytopenie, v 90 % případů akutní ITP je počet destiček pod 20 x 10⁹/l a většinou pod 10 x 10⁹/l. Nevyskytuje se anémie ani leukopenie nebo leukocytóza. Destičky jsou v nátěru krevního obrazu velké, což je dokladem, že jde o mladé destičky. Je prodloužena doba krvácivosti. V kostní dřeni je zvýšený počet polymorfních megakaryocytů, odštěpování destiček je redukováno.

Akutní forma nemoci trvá týdny, maximálně měsíce. Trvá-li trombocytopenie déle než 6 měsíců, mluvíme o chronické formě nemoci. Diagnostikována bývá častěji u dětí starších 10 let a u dětí mladších jednoho roku. Chronická ITP tvoří 10 – 20 % případů ITP v dětském věku. Liší se tak od ITP dospělých, kde je chronická ITP častější než akutní forma. Nástup nemoci je často méně dramatický, než je tomu u její akutní formy. Projevy krvácení jsou méně výrazné, anamnéza vzniku krvácivých projevů je často delší než u akutní formy. V předchorobí většinou chybí akutní infekce jako „vyvolávající„ příčina nemoci. Děvčata mají ve výskytu chronické ITP mírnou převahu. Destičky často neklesnou na tak nízkou hodnotu jako u akutní ITP. Nutno ale zdůraznit, že žádný z výše uvedených rozdílů není absolutním pravidlem, a proto rozlišení akutní a chronické formy nemoci není podle klinických a laboratorních projevů na počátku nemoci možné.

Diagnóza a diferenciální diagnóza

Ke stanovení diagnózy akutní ITP postačí anamnéza, klinické vyšetření a provedení kompletního krevního obrazu včetně mikroskopického diferenciálu bílých krvinek a zhodnocení velikosti trombocytů. Koagulační vyšetření nejsou nutná, stejně jako průkaz protilátek proti krevním destičkám. Destičky mají zvýšený objem při strojovém určení počtu a jsou větší v nátěru.

Rutinní provádění aspirace kostní dřeně je diskutabilní. Je-li krevní obraz typický pro ITP a klinický nález je v souladu s touto diagnózou, není nutné. Při sebemenších pochybách a změnách v krevním obraze, které do obrazu ITP nepatří (anémie, změny počtu a diferenciálu bílých krvinek), je nutné aspiraci kostní dřeně provést neodkladně k vyloučení a plastické anémie nebo leukémie. Izolovaná trombocytopenie jako jediný projev akutní leukémie prakticky neexistuje. Postižené děti mají vždy další klinické projevy nemoci (lymfadenopatie, hepatosplenomegalie) a/nebo změny v krevním obraze (anémie, změny počtu a diferenciálu leukocytů). Trombocytopenie může být iniciálním projevem rozvíjející se a plastické anémie, téměř vždy je však provázena dalšími změnami v krevním obraze (mírná normocytární anémie, neutropenie).

Vzácnou, ale závažnou příčinou akutní trombocytopenie je konzumpce destiček při tvorbě mikrotrombů v rámci syndromů mikroangiopatické hemolytické anémie (HUS/TTP), na rozdíl od ITP provázené významnou alterací celkového stavu. Potvrzením diagnózy je nález poškozených červených krvinek, schistocytů, v nátěru periferní krve.

Příčinou akutního poklesu destiček může být i poinfekční nebo poléková trombocytopenie, vznikající v průběhu virového onemocnění nebo podávání léků. (antiepileptika, penicilin, cefalosporiny). Destičky většinou klesnou jen lehce pod 100 x 10⁹/l a pokles trvá několik dnů, maximálně týdnů. Nevyžadují léčbu. Výjimkou jsou těžké idiosynkratické reakce (antiepileptika) u predisponovaných jedinců, které jsou vzácné.

Při chronické ITP je nutné vyloučit jiná chronická onemocnění, která se mohou manifestovat trombocytopenií (systémová autoimunní onemocnění, lymfoproliferativní nemoci, imunodeficience). U malých dětí je důležité rovněž odlišit vzácné vrozené trombocytopenie, jakou je Bernardův-Soulierův syndrom, trombocytopenii vázanou na X chromozom nebo trombocytopenie ze snížené tvorby destiček v kostní dřeni (hypo- nebo amegakaryocytární trombocytopenie). Proto je vyšetření kostní dřeně podmínkou správné diagnózy chronické ITP. Vhodné je vyšetření protilátek proti destičkám a imunologické vyšetření.

Léčba

Léčebný přístup k dětem s ITP není jednotný. Liší se podle pracoviště a zkušenosti a názoru ošetřujícího lékaře. Klasická akutní ITP je onemocnění „self-limited“, u imunokompetentního dítěte se trombocytopenie spontánně upraví. Destičky ale stoupají nad hladinu „bezpečnosti„ (30 x 10⁹/l) v průběhu několika týdnů. Obecně je léčba indikována vždy při projevech slizničního krvácení (epistaxe, krvácení do GIT).

Vpřípadě klasických projevů nemoci (kožní krvácení) lze zvolit přístup „wait-and-see“, tj. dítě není léčeno vůbec, nebo dostává jen malé dávky kortikoidů ke stabilizaci kapilárního krvácení. Tento přístup vyžaduje samozřejmě plnou spoluúčast rodiny, která je dobře poučena o průběhu a rizicích nemoci u dítěte. Omezení aktivit a prevence úrazů je podmínkou, je zdůrazněn zákaz podání aspirinu a léků obsahujících kyselinu acetylosalicylovou.

Druhý přístup je vČeské republice rozšířenější. Děti jsou léčeny kortikoidy v dávce 2 mg/kg/den po dobu 3 – 4 týdnů, do normalizace počtu destiček. Na počátku nemoci při hodnotách destiček pod 10 x 10⁹/l (většina dětí s akutní ITP) mohou dostat přechodně dávky kortikoidů ještě větší (4 – 30 mg/kg /den), které rychleji zvyšují počet destiček. Léčba vysokými dávkami imunoglobulinů (0,8 – 1 g/kg /den jednorázově či v odstupu několika dnů) je indikována výjimečně v situaci závažného krvácení.

Kortikoidy snižují tvorbu protilátek a blokují fagocytózu destiček s navázanými protilátkami makrofágy. Imunoglobuliny blokují účinně, ale pouze přechodně, fagocytózu makrofágy.

Je prokázáno, že kortikoidy ve vysoké dávce a imunoglobuliny zrychlují vzestup destiček nad hodnotu 30 x 10⁹/l v porovnání se žádnou léčbou nebo podáním malé dávky kortikoidů. To může snížit výskyt závažných projevů krvácení, není to však prevencí nejobávanější komplikace ITP – intrakraniálního krvácení, které se vyskytuje přibližně u 0,2 % dětí a úmrtnost na ně činí 50 %.

Léky 2. a 3. volby (antiD, rituximab) jsou vyhrazeny pro děti se závažným krvácením a trombo pod 10 x 10⁹/l, nereagující na standardní léčbu kortikoidy a imunoglobuliny. Toto rozhodnutí patří do rukou dětského hematologa. V brzké době lze pro pro léčbu 2. a 3. volby očekávat další léčebnou alternativu, tj. TPO mimetika, která se dle dosavadních klinických výzkumů jeví jako velmi slibná.

Obecně platí, že žádná léčba není prevencí rozvoje chronické ITP.

Zásadou léčby dětí schronickou ITP by mělo být „primum non nocere„. Ve většině případů není žádná léčba nutná. Pro děti s poklesy destiček pod 10 x 10⁹/l a s projevy krvácení jsou někdy přínosné malé intermitentní dávky kortikoidů. U řady dětí s chronickou ITP dojde ke spontánní remisi i po letech trvání nemoci. Splenektomie je léčbou volby pro děti se závažnou chronickou ITP, která svým průběhem ovlivňuje kvalitu života. U většiny dětí po splenektomii se významně zvýší počet destiček a vymizí projevy krvácení, i když ne u všech dojde k normalizaci počtu destiček. Splenektomii indikujeme po pátém roce života z důvodů vyššího rizika závažných sepsí bakteriemi spolysacharidovým pouzdrem, z tohoto důvodu je u dětí nezbytná preventivní vakcinace a profylaxe Pnc antibiotiky.

Léčba dítěte s ITP by měla být individuální. Rozhodnutí o optimální léčbě, stejně jako o nutných diagnostických testech, by měl dělat dětský hematolog. Rozhodnutí neléčit znamená intenzivně pečovat o nemocné dítě a jeho rodinu. Časté kontroly jsou nutné. Krevní obraz by měl být dělán 2 – 3x týdně do vzestupu trombocytů nad 30 x 10⁹/l. Intervaly kontrol lze pak prodlužovat v závislosti na klinickém stavu dítěte a počtu destiček.

Martina Suková, Petr Smíšek, Jan Starý

Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol, Praha