Imunitní trombocytopenie a agonisté receptoru trombopoetinu

Vminulosti byla ITP nahlížena jako onemocnění způsobené zvýšenou destrukcí trombocytů a terapeutické postupy se zaměřovaly na potlačení této destrukce imunomodulací/imunosupresí nebo splenektomií. Poznatky vpatogenezi ITP však vedly kezjištění, že u tohoto onemocnění hrají roli také suboptimální produkce trombocytů, neadekvátní odpověď megakaryocytů na snížení trombocytů vperiferní krvi a relativní nedostatek endogenního TPO.
Endogenní trombopoetin (eTPO) je protein hrající klíčovou roli vmegakaryopoeze a trombopoeze. Váže se specificky na TPO receptor (TPO-R) na megakaryocytech a iniciuje jejich proliferaci a maturaci, stejně tak jako stimuluje vyplavování trombocytů do periferní krve. Endogenní TPO je produkován vjátrech, jeho produkce je konstantní a není ovlivňována zpětnou vazbou. Hladina eTPO je regulována vazbou na hemopoetické buňky a trombocyty. Normální počty trombocytů umožňují vazbu většího množství eTPO, a tím zůstává méně eTPO kvazbě na hemopoetické buňky, což vede knižší produkci trombocytů megakaryocyty. Naopak u trombocytopenie jsou nízké počty trombocytů, menší množství navázaného a větší množství volného eTPO, který se váže na progenitorové buňky, a zvyšuje tak produkci trombocytů. U ITP jsou hladiny endogenního TPO nižší, než by se očekávalo vzhledem kpočtu trombocytů. Tento deficit je způsoben zvýšenou clearence trombopoetinu buňkami exprimujícími TPO receptor. Ve srovnání například saplastickou anémií jsou u ITP srovnatelné počty trombocytů, ale hladina endogenního TPO je u ITP 3-4krát nižší.
Výše zmíněné poznatky vedly ke snaze syntetizovat agonisty receptoru TPO. První generací trombopoetických růstových faktorů byly rekombinantní lidský TPO (rhTPO) a pegylovaný rekombinantní lidský destičkový růstový a vývojový faktor (PEG-rHuMGDF). Tyto látky vedly kvzestupu trombocytů u zdravých dobrovolníků, pacientů s trombocytopenií po chemoterapii i pacientů sITP. Jejich další klinické využití však bylo znemožněné tvorbou zkřížených protilátek reagujících sendogenním trombopoetinem a druhotně způsobujících u některých zdravých jedinců i nemocných těžký útlum trombopoezy. Proto se začaly vyvíjet nové látky, které neměly žádnou sekvenci homologní sendogenním trombopoetinem, čímž se minimalizovalo riziko vzniku protilátek. Mezi tato mimetika trombopoetinových receptorů druhé generace patří rekombinantní protein romiplostim (AMG-531) a malá peptidová molekula eltrombopag. Tyto dvě látky jsou schváleny FDA pro léčbu ITP.
Romiplostim je peptidový fúzní protein produkovaný E.Coli. Je tvořen dvěma identickými jednořetězcovými podjednotkami, každá podjednotka se skládá zprotilátkové domény (Fc), která zvyšuje poločas látky vcirkulaci a peptidové domény, která se váže na TPO receptor stejně jako endogenní TPO. Aktivace receptorů na povrchu megakarocytů sekundárně stimuluje Janusovu kinázu (JAK2) a signální transducery a aktivátory transkripce (STAT5) vedoucí kproliferaci a diferenciaci těchto buněk. Romiplostim se aplikuje ve formě podkožních injekcí. Není žádná korelace mezi sérovou koncentrací romiplostimu a podanou dávkou. Doporučená počáteční dávka romiplostimu je 1 ug/kg jednou týdně, dávka je zvyšována o 1 ug/kg týdně do dosažení cílové hodnoty trombocytů >50 x109/l. Maximální týdenní dávka je 10 ug/kg. Aplikace by měla být přerušena při hodnotě trombocytů nad 400 x109/l.
Eltrombopag je malá nepeptidová molekula odvozená od benzoové kyseliny, která se selektivně váže na transmembránovou doménu receptoru pro TPO, čímž stimuluje signalizační cesty JAK2 a STAT5. Eltrombopag se užívá perorálně. Doporučená počáteční dávka eltrombopagu je 50 mg/den a denní maximální dávka je 75 mg. Vzhledem ktomu, že je jeho absorpce ovlivňována potravou, měl by být eltrombopag užíván 1 h před nebo 2 h po jídle, nutné je také přizpůsobení dietního režimu.
Data ze studií I.-III. fáze ukázala, že obě látky jsou vysoce efektivní ve zvyšování počtu trombocytů u zdravých dobrovolníků i pacientů sITP. Ve dvou paralelních, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze III byl romiplostim podáván 63 splenektomovaným a 62 nesplenektomovaným pacientům po 6 měsíců. Celková odpověď byla 79 a 88 % u pacientů léčených romiplostimem, ve srovnání s0 a 14 % u ramene s placebem. Vobou studiích sromiplostimem bylo u 87 % pacientů možno redukovat, nebo ukončit souběžnou terapii ITP včetně kortikoidů a IVIg. Obdobné výsledky byly dosaženy ueltrombopagem léčených pacientů (n=114) schronickou nebo refrakterní ITP. Počet destiček >50 x109/l v 43. den studie dosáhlo 59 % pacientů léčených eltrombopagem, ve srovnání s16 % pacientů léčených placebem. Sohledem na mechanismus působení TPO agonistů dochází bohužel u většiny pacientů ke znovuobjevení trombocytopenie po vysazení léčby, asi u 10 % dokonce s nižšími hodnotami trombocytů než na začátku léčby.
Obě dvě látky jsou velmi dobře tolerovány, nejčastějším nežádoucím účinkem je mírná až středně silná bolest hlavy. Trombotické komplikace nebyly ve srovnání splacebem signifikantně zvýšeny. V souvislosti seltrombopagem byly popisovány u 13 % pacientů abnormality jaterních testů, u 5 % pacientů došlo krozvoji nebo zhoršení katarakty ve srovnání s3 % léčenými placebem.
U 10 z271 pacientů ve studiích sromiplostimem a u 7 ze 117 pacientů ve studiích seltrombopagem bylo popisováno zmnožení retikulinu vkostní dřeni, důsledky těchto změn a pořeba rutinního monitorování jsou předmětem dalších dlouhodobých studií.
Agonisté TPO druhé generace, romiplostim a eltrombopag, představují nové léčebné možnosti u pacientů sITP. Hlavní indikací jsou pacienti, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi po splenektomii a jsou refrakterní kprvní a druhé linii terapie. Další potenciální indikací je použití u pacientů ve2. linii, u kterých není vzhledem ke komorbiditám či jiným rizikovým faktorům splenektomie možná. Předmětem studií je využití agonistů trombopoetinu vléčbě trombocytopenie zjiných příčin, jakými jsou myelodysplastický syndrom nebo trombocytopenie vsouvislosti spodáním chemoterapie.
Literatura:
Provan D, Stasi R, Newland AC, et al.: International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2009 Oct 21.
Rodeghiero F, Ruggeri M.: Chronic immune thrombocytopenic purpura. New agents. Hamostaseologie. 2009 Jan;29(1):76-9.
Kuter DJ: Thrombopoietin and thrombopoietin mimetics in the treatment of thrombocytopenia. Annu Rev Med. 2009;60:193-206.
Arnold DM, Nazi I, Keton JG.: New treatments for idiopathic thrombocytopenic purpura: rethinking old hypotheses. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jun;18(6):805-19.
Panzer S.: Novel approaches in management of immune thrombocytopenia. Thromb Res. 2009;123 Suppl 2:S51-5.
Lam M SH: Second-generation thrombopoietin agents for treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. J Oncol Pharm Practice 2009; 0: 1-12.
Rummel J, Boccia R, Macik BG: Efficacy and safety of romiplostim versus medical standard of care as chronic therapy for nonsplenectomized patients with immune thrombocytopenia (ITP). Haematologica. 2009, 94 (suppl.2), Abstr.1059 (p425), 14th Congress of the European Hematology Association, Berlin, Germany, June 4-7,2009.
Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al.: Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009 ;113(11):2386-93.
Ipema HJ, Jung MY, Lodolce AE: Romiplostim management of immune thrombocytopenic purpura. Ann Pharmacother. 2009 May;43(5):914-9.
Stasi R, Evangelista ML, Amadori S: Novel thrombopoietic agents: a review of their use in idiopathic thrombocytopenic purpura. Drugs. 2008;68(7):901-12.
Kuter DJ: New drugs for familiar therapeutic targets: thrombopoietin receptor agonists and immune thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol Suppl. 2008 Feb;(69):9-18.

Nurden AT, Viallard JF, Nurden P: New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura. Lancet. 2009 May 2;373(9674):1562-9.
MUDr. Eva Konířová
I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN Praha