Použití romiplostimu k přípravě pacienta s imunitní trombocytopenií k plánované splenektomii

Souhrn:
Popis případu použití romiplostimu k přípravě pacienta s chronickou imunitní trombocytopenií k plánované splenektomii. Náhodný záchyt těžké trombocytopenie u zcela asymptomatického pacienta vedl k podání imunosupresivní terapie v 1. a 2. linii, ovšem bez efektu na vzestup počtu trombocytů. Pacient byl indikovaný ke splenektomii. V přípravě k výkonu byl úspěšně použit romiplostim, po jehož podání došlo k normalizaci počtu trombocytů. To umožnilo provést splenektomii bezpečně.

Klíčová slova:
imunitní trombocytopenie, imunosupresivní léčba, kortikoidy, agonista trombopoetinového receptoru

Summary:
Description of the case use of romiplostim for the preparation of a patient with chronic immune thrombocytopenia to a planned splenectomy. Random capture of severe thrombocytopenia in completely asymptomatic patient led to the aplication of first- and second-line immunosuppressive therapy, but with no effect on the rise of the platelet count. Therefore the patient was indicated to splenectomy. In preparation for the performance romiplostim was successfully used, its administration led to the normalization of the platelet count. This allowed to perform splenectomy safely.

Key words:
immune thrombocytopenia, immunosuppressive therapy, corticosteroids, thrombopoietin receptor agonist

Úvod:
Imunitní trombocytopenie (ITP) je získané, imunitně podmíněné onemocnění charakterizované poklesem počtu krevních destiček. Klinicky se nejčastěji projevuje kožně slizničními krvácivými projevy, jejichž výskyt s hloubkou trombocytopenie narůstá. Poslední roky přinesly u tohoto onemocnění nové poznatky o patogenezi, které přispěly ke zlepšení léčebných možností a vedly ke změnám a zpřesnění v terminologii a klasifikaci onemocnění. U dospělých pacientů je, na rozdíl od dětí, nápadná tendence k přechodu onemocnění do chronicity a malý podíl spontánních remisí. Incidence všech typů imunitně podmíněné trombocytopenie se pohybuje kolem 10 případů na 100 000 obyvatel a rok, rovnoměrné je zastoupení obou pohlaví u dospělých pacientů, s výjimkou středního věku (30-60 let), kde se onemocnění vyskytuje 2-3x častěji u žen.

Léčba onemocnění je založena v první řadě na imunosupresivních postupech směřujících k potlačení tvorby či eliminaci protilátek. Nové léčebné postupy přispívají ke vzestupu počtu trombocytů cestou stimulace trombopoetinového receptoru.

Kasuistika:
U 58letého pacienta, dosud zdravého, byla v lednu 2012 v rámci předoperačního vyšetření před plánovanou operací katarakty zjištěna těžká trombocytopenie. Při ambulantním vyšetření nebyly patrny žádné zjevné krvácivé projevy, počet destiček byl 9×109/l. Pacient byl následně hospitalizovaný.

Během hospitalizace byly podány bolusové dávky kortikoidů, v prvních 2 dnech 1g Solu-Medrolu i.v., dále v postupně se snižujících dávkách, po 5 dnech byl pacient převeden na p.o. léčbu prednisonem v dávce 60 mg denně. Byla provedena základní interní vyšetření bez patologického nálezu, velikost sleziny (14 mm) byla ověřena sonograficky. Vyšetření protilátek proti trombocytům bylo negativní.

Nález v kostní dřeni zobrazoval dobře buněčnou trilineární hemopoézou s vysokým zastoupením megakaryocytů, téměř bez odštěpování destiček. Výše uvedené nálezy tedy podporovaly diagnózu imunitní trombocytopenie. Před dimisí byl ke stávající kortikoterapii přidán azathioprin v dávce 100 mg/den a pacient byl propuštěn do ambulantní péče. Počet trombocytů v době propuštění z nemocnice byl 40×109/l. Tato kombinovaná imunosupresivní terapie byla ponechána i nadále. Pacient byl sledován ve 2-3týdenních intervalech.

Postupně, během dalších 2 měsíců, i přes navýšení dávky prednisonu na 60 mg denně a azathioprinu na 150 mg denně, došlo k poklesu počtu trombocytů na 19×109/l. Azathioprin byl nahrazen cyklosporinem A, který jsme začali podávat v postupně se zvyšující dávce dle hladiny CyA . Terapie kortikoidy byla ponechána v dávce 40-60 mg denně.

Při této terapii došlo ještě k dalšímu poklesu počtu trombocytů a to až k hodnotám <10×109/l. Podáním IVIG v dávce 0,4 g/kg 3 dny po sobě bylo dosaženo vzestupu trombocytů maximálně na hodnotu 123×109/l, a to 14 dnů od jejich podání. Pak následoval opět pozvolný pokles počtu destiček k hodnotám kolem 35-45×109/l.

Dosud podaná terapie byla neefektivní a pacient souhlasil s přípravou na splenektomii. K tomuto plánovanému výkonu bylo možné pacienta připravit opětovným podáním IVIG, ovšem s rizikem nepředvídatelného krátkodobého efektu, proto jsem se rozhodli pro podání druhé generace látky označované jako trombopoetinové mimetikum nebo agonista TPO receptoru, romiplostimu (Nplate).

Podání romiplostimu jsme zahájili v září 2012 postupně titrovanou dávkou od 1 ug/kg aktuální tělesné hmotnosti do maximální dávky 8 ug/kg. Lék jsme aplikovali podkožně v týdenních intervalech. Počet trombocytů se na konci 11. týdne stabilizoval na hodnotě okolo 150 x109/l a pacienta jsme začali připravovat k operačnímu výkonu, splenektomii. Před výkonem bylo provedeno pofylaktické očkování proti opouzdřeným patogenům (pneumokok, hemofilus, meningokok). Byla podána vakcína NeisVac-C + Pneumo 23 i.m., 14 dní po jejich aplikaci pak vakcína Hiberix. Podání všech 3 očkovacích látek proběhlo bez komplikací a pacient byl dne 27. listopadu 2012 bez komplikací operován. Po výkonu došlo k reaktivnímu vzestupu počtu trombocytů na 900×109/l s nutností antitrombotické profylaxe.
Pooperační průběh byl zcela bez komplikací a pacient byl po týdnu propuštěn do domácího ošetření. Počet destiček při dimisi poklesl na hodnoty 200-300×109/l.

Další hematologické kontroly prokázaly remisi základního onemocnění, počet trombocytů je dosud stabilní a pacient je bez jakékoliv medikace.
V lednu letošního roku, tedy rok od počátku léčby, podstoupil operaci šedého zákalu, rovněž bez komplikací. Na hematologické kontroly dochází nyní jednou za 3 měsíce.

Diskuse:
Hlavním léčebným cílem u nemocných s ITP je snížení rizika krvácení při minimalizaci rizika nežádoucích účinků terapie a zachování dobré kvality života pacientů. U dospělých se nejčastěji užívá prednison nebo prednisolon v dávce 1 mg/kg/den. Časté je podávání plné iniciální dávky 3-4 týdny do dosažení odpovědi nebo do projevů významných nežádoucích účinků. Poté by měla být dávka u pacientů s léčebnou odpovědí pozvolna snižována během několika týdnů. Pokud je terapie kortikoidy efektivní, je dosaženo odpovědi u většiny pacientů během prvního týdne terapie. Pokud není dosaženo adekvátní odpovědi do 4 týdnů, je šance na pozdní odpověď malá a významně roste především riziko nežádoucích účinků.

Alternativou k uvedené terapii prednisonem může být podání dexametazonu (perorální bolus 40 mg po dobu 4 po sobě jdoucích dnů, nebo opakované podání jednou za 2-4 týdny). Režim s intravenózním podáním vysokých dávek methylprednisolonu (1 g/den 3 dny) je používán v urgentních případech.

Intravenózní imunoglobulin (IVIG) je krevní derivát vyráběný z lidské krevní plazmy obsahující IgG protilátky. Ve vysokých dávkách má imunomodulační efekt, ovlivňuje průběh řady autoimunitních onemocnění. Mechanismus působení je i u IVIG multifaktoriální. Jako nejvýznamnější se jeví kompetitivní inhibice Fc receptorů vedoucí ke snížení clearance antitrombocytárních protilátek a ke sníženému vychytávání trombocytů ve slezině. Terapie IVIG vede k rychlému vzestupu trombocytů u 80 % pacientů, efekt je často patrný již po první dávce. Maximálního počtu trombocytů je dosaženo do týdne. Nicméně, efekt léčby bývá přechodný, počty trombocytů pravidelně klesají na původní hodnoty do 3-4 týdnů od zahájení terapie.

Největší nevýhodou IVIG je vysoká cena při dočasném efektu. Použití je účelné při urgentním řešení velmi těžké trombocytopenie nebo u závažných krvácivých projevů.

Splenektomie patří ke standardním léčebným postupům v terapii 2. linie. Mechanismus účinku je dán odstraněním hlavního orgánu, ve kterém dochází k destrukci autoimunitními protilátkami opsonizovaných krevních destiček.

Podíl pacientů indikovaných k splenektomii se ale v posledních letech snižuje. To je dáno nastupujícími novými léčebnými možnostmi a v neposlední řadě stále častější neochotou či obavou pacientů podstoupit operační zákrok. Do klinické praxe byly zavedeny dva hlavní typy nových léků: monoklonální protilátka rituximab a agonisté trombopoetinového receptoru, romiplostim a eltrombopag.

Romiplostim (Nplate(T)) je látka připravená konjugací účinného proteinu s Fc fragmentem protilátky, která zajišťuje delší biologický poločas. Lék se podává subkutánně jednou týdně, léčebná dávka se postupně titruje. Cílem je dosažení hladiny trombocytů v rozmezí 50-200×109/l.

V našich podmínkách je použití TPO agonistů indikováno u dospělých pacientů s ITP po splenektomii, kteří jsou refrakterní na jinou léčbu, nebo u pacientů, kde je provedení splenektomie kontraindikováno.
V poslední době se jeví jako velmi účelné podání romiplostimu v přípravě ke splenektomii.

Podobně lze romiplostim využít i k dosažení bezpečné hodnoty destiček při přípravě pacienta s ITP k jakékoliv elektivní operaci.

Závěr:
Na případu pacienta s ITP refrakterní na léčbu 1. a 2. linie můžeme ukázat dobrý efekt podávání romiplostimu v přípravě na splenektomii. Aplikace léku byla jednoduchá, bezpečná a vedla v očekávaném čase k úspěchu. Umožnila bezpečné provedení splenektomie, která byla u našeho pacienta indikovaná a, jak se ukazuje, i velmi efektní.

Literatura:
1) Hluší A. Primární imunitní trombocytopenie u dospělých – nové poznatky o etiopatogenezi a nové léčebné možnosti. Zdravotnické noviny, Zdravotnické listy 2010;4:13-15.

2) Ondrák K. Imunitní trombocytopenická purpura a moderní léčebné přístupy u dospělých. Postgraduální medicína 2010;6:667-675.

3) Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168-186.

MUDr. Gabriela Vítová
Oddělení klinické hematologie FN Motol, Praha